陈映均 刘同刚

    原发性肝癌目前是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率位居世界第七位，死亡率已位居世界第三位[1]。肝细胞癌(HCC)作为原发性肝癌中最为多见的组织学类型，占原发性肝癌总数的85%～90%[2]。肝细胞癌是一种复杂的多基因多因素疾病，它的发生发展受遗传因素和环境因素共同作用。多种研究表明，影响肝癌的因素包括乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、饮酒、非酒精性脂肪性肝病等[3]。其中，HBV 感染是我国公认的导致肝脏细胞发生癌变的主要危险因素[4]。HBV 诱导的HCC 的发病机制涉及点突变、染色体畸变、表观遗传学变化等多个方面[5]。愈来愈多证据显示表观遗传机制参与了恶性肿瘤的发病过程。DNA 甲基化作为表观遗传修饰中最主要的修饰类型之一，通过调控基因表达进而引起肿瘤的发生[6-7]，在转录调控及基因表达过程中发挥着至关重要的作用[8-9]。HBV 感染可能会加快基因甲基化的进程，继而导致肝细胞癌的发生[10-11]。DNA 甲基化及其诱导的表观遗传的改变，为探索HCC 更具特异性的生物标志物及更具针对性的治疗手段提供了帮助[12-13]。HBV 感染作为HCC 发病的最重要危险因素之一，它如何引起宿主细胞中肿瘤抑制基因的异常高甲基化的机制仍不清楚。因此，亟待进一步了解HBV 相关HCC 的分子机制，寻找新的基因标记物或靶点，以便早期诊断及治疗肝癌。

    1 HBV感染与肝细胞癌

    HBV 慢性感染已经被公认为21 世纪肝癌发病的高危因素[14]。以往多种研究表明，影响肝癌的因素包括HBV 感染、HCV 感染、饮酒、非酒精性脂肪性肝病、长期摄入黄曲霉素、肥胖、2 型糖尿病和吸烟等[3]。其中，HBV 感染是我国公认的导致肝细胞发生癌变的主要危险因素。有数据证实我国HBV 相关肝细胞癌患者发病率约占肝细胞癌患者总数的80%以上[2]。肝细胞癌的发病率及死亡率一直居高不下，原因在于HBV 相关肝细胞癌的早期诊断及晚期治疗方法有限，对化疗和放疗的耐药性强，肝脏移植供体资源短缺[15]，肝移植复发率高，以及人们对疾病或日常健康管理的认识不足。肝细胞癌的发生与HBV 的直接和间接感染机制都有关，HBV 感染HCC 的因素包括慢性感染、HBV 复制水平高、HBV 基因型、HBV 整合、HBV 突变体和HBV 编码肿瘤蛋白[16]。此外，慢性HBV 感染时，宿主免疫反应引起的反复的肝脏炎症可导致肝脏纤维化和肝硬化，加速肝细胞的更新增殖速率，促进突变因子的累积。因此，控制HBV 已刻不容缓，探究DNA 甲基化引起HBV 相关肝细胞癌的作用机制对肝细胞癌的预后具有重要意义 ......