袁丽娟 张志强

    急性重症胰腺炎(SAP)是一种急性腹部极其凶险的疾病，预后很差，具有极高的病死率。随着SAP 早期促炎细胞因子的快速升高，炎症反应进展为胰腺坏死，最终导致全身炎症反应综合征(SIRS)和多系统器官衰竭(MODS)的发生，最常见的SAP 相关并发症包括肺、肾、胃肠道、心血管和中枢神经系统功能障碍[1]。炎症因子及其信号通路在急性胰腺炎发病的进程中具有重要的作用，是目前研究重症急性胰腺炎发病机制的关键点。越来越多的研究表明，Toll 样受体(Toll-like receptors，TLRs)的活化及其下游信号通路的激活在SAP 进展中起着举足轻重的作用。

    TLRs 作为感知微生物及细菌入侵，然后诱导免疫反应的第一道宿主免疫防御屏障，激活其下游信号通路，然后最终致使促炎介质因子的活化，TLRs 与多种细胞的发生发展过程密切相关。Toll样受体4(TLR4)有两条关键的信号通路，主要是通过TLR4/NF-κB 信号通路，也是SAP 发病机制中的罪魁祸首，从而加重胰腺组织损伤程度及炎症反应[2-3]。

    1 Toll样受体4(TLR4)的概述

    1.1 TLR4 的初识

    TLR4 最初发现是与果蝇Toll 蛋白同源的Toll蛋白基因及其编码的Toll 样受体蛋白，它是最早被发现的类似Toll 的受体，是一种模式识别的自然免疫系统受体，也是Toll 家族的成员之一，作为脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)受体，介导LPS 或内毒素引起的胞内信号传递，从而在病原体相关分子模式(PAMP)和TLR 之间建立了联系，发挥着对外来致病微生物的防御作用，构成机体天然的第一道防线[4]。PAMP 可作为TLR 配体，被认为是急性胰腺炎发病机制的重要媒介[5]。且在先前的研究中已经证实TLR4 在急性胰腺炎中的作用，而且TLR4缺陷的小鼠会受到保护，可免受局部和远处损伤[3]。

    1.2 TLR4 的结构

    Toll 样受体4(TLR4)是一种跨膜蛋白，结构分为胞外结构域、胞内结构域和跨膜结构域三个部分。胞外结构域特征是含有富含亮氨酸重复序列(LRR)，可以与CD14 结合，而含有高度保守区域即Toll/IL-1 受体(TIR)结构域的细胞质尾部则构成胞内结构域，以及连接外结构域和内结构域的跨膜结构域。细胞外结构域主要负责配体结合、受体二聚化和细胞内信号的启动，而细胞内结构域与白细胞介素-1 受体(IL-1R)具有高度同源性，称为Toll 样受体/白介素-1 受体同源域(TIR) ......