王鲁娇 ，李育林，王文，张康乐，侯爱画，司文涛*

    1.山东中医药大学，山东 济南 250355

    2.烟台市中医医院，山东 烟台 264013

    根据世界卫生组织下属国际癌症研究中心(IARC)统计，2020 年全球新发乳腺癌约230 万例，占总体癌症发病的11.7%，女性乳腺癌首次超过肺癌成为最常见的癌症，乳腺癌是癌症相关死亡的五大主要原因之一[1]。2020 年中国乳腺癌新发病例41.6万例，死亡病例约11.7 万例[2]，已成为我国严重威胁女性健康的第一大恶性肿瘤[3]。激素受体(HR)阳性乳腺癌占乳腺癌总数的70%～80%，是乳腺癌中数量最常见的亚型[4]。对于HR 阳性的乳腺癌患者，内分泌治疗是最有效的治疗手段。受益于内分泌治疗，HR 阳性乳腺癌患者的预后要比其他类型的乳腺癌好[5]，而原发性或获得性内分泌治疗耐药是限制内分泌治疗疗效的主要因素，是内分泌治疗面临的难题。因此，寻找疗效好、毒副反应低的耐药逆转药物已成为临床上亟待攻克的问题。

    近年来，已有大量研究结果表明，中医药具有多成分、多效应的特点，可多通路、多靶点作用于恶性肿瘤细胞，在增强抗癌药物的敏感性和治疗肿瘤耐药方面发挥了独特优势，在逆转肿瘤耐药性方面，尤其是在治疗乳腺癌内分泌耐药方面具有广阔的发展前景[6-9]。本团队前期动物实验已发现知柏地黄丸可以通过调节细胞外调节蛋白激酶(ERK)/蛋白激酶B(Akt)通路，抑制肿瘤生长，促进肿瘤细胞凋亡，与乳腺癌内分泌治疗之间存在协同增效的作用[10]。研究证明，知柏地黄丸中知母、熟地黄和山药等提取的化合物能够通过调控磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/Akt 信号通路、mTOR 信号通路或Notch信号通路，逆转阿霉素、多西他赛或奥沙利铂等化疗耐药，提高抗肿瘤活性[11-13]，但其在治疗乳腺癌内分泌耐药的机制研究方面鲜有报道。基于此，本研究应用网络药理学方法进一步探索知柏地黄丸治疗乳腺癌内分泌耐药的潜在关键靶点及作用机制，为基础研究和临床治疗提供理论依据。

    1 材料与方法

    1.1 药物活性成分及靶点的筛选

    通过TCMSP 数据库(https://tcmsp-e.com/tcmsp.php)[14]、TCM-ID 数据库(https://www.bidd.group/TCMID/)[15]和BATMAN-TCM 数据库(http://bionet.ncpsb.org.cn/batman-tcm/)[16]检索知柏地黄丸的组方药物熟地黄、山药、山茱萸、泽泻、茯苓、牡丹皮、知母和黄柏的活性成分 ......