缺血性脑卒中与神经递质的关系(2)
当然，缺血与谷氨酸受体之间的作用是相互的。谷氨酸受体的过度激活可以引起缺血程度加重，同样，缺血也可以导致受体功能的改变。缺血可以引起NMDA受体[15]和AMPA受体明显下调，随着缺血时间的延长下调程度更为明显[16]。研究发现，缺血诱导纹状体AMPA受体GluR5亚型mRNA编辑上调，这可能暗示着存在大量未编辑GluR5 mRNA的神经元对短暂缺血更为敏感。缺血后，所有脑区的GluR6亚型 mRNA编辑均降低，这可能是由于编辑反应障碍或胶质细胞增生[17]。脑缺血时，海马CA1区锥形神经元代谢型GluR5 mRNA表达下降。由于脑缺血能改变转录因子、促炎基因、促凋亡或抑制凋亡基因、神经重塑或再生相关基因、神经递质受体以及离子通道等的表达，产生神经元死亡或者神经保护作用[18]。因此，mGluR5 mRNA表达下调很有可能是由于影响了mRNA的稳定性。
2多巴胺与缺血性脑卒中的关系
2.1多巴胺多巴胺(DA)是脑内重要的神经递质，但在脑缺血时可引起神经毒性作用。自Globus[2]首先证实DA在脑缺血再灌注损伤中发挥重要作用以来，其作用机制引起了人们的广泛关注。目前对多巴胺及其代谢产物以及多巴胺受体在脑缺血再灌注中的作用有不同认识。
, 百拇医药
2.2多巴胺与缺血性脑卒中有多项研究发现，脑缺血后细胞外液多巴胺含量显著升高，DA可产生兴奋毒性，诱导氧自由基的生成、细胞内钙离子的聚集等[3，5]。脑内微透析法研究观察到，脑缺血可以引起纹状体、海马等缺血区内多巴胺、兴奋性氨基酸的大量堆积[3，4，6]。Xu等[3]采用微透析方法检测电针治疗缺血对纹状体外液中多巴胺及其代谢产物的变化，结果表明缺血及再灌注都可导致DA在神经元内的氧化代谢以及脑内DA的代谢紊乱，使组织间液中DA代谢物含量升高，这些酸性代谢物的堆积可以进一步诱导氧自由基的生成，从而对神经元造成严重损伤。而电针治疗可以降低DA的释放，发挥脑保护作用。另有一些研究发现，脑缺血后，多巴胺的含量明显降低[19]，多巴类药物可促进局灶性脑损伤的功能恢复。这些相互矛盾的结果可能正是由于忽视组织内和组织间液之间的差异所致。Scheidtmann[20]发现，左旋多巴和卡比多巴与理疗相结合，可以显著改善脑卒中后患者的运动功能，尤其是精细动作的恢复。由此可认为DA具有神经保护作用，并能促进神经功能的恢复。
2.3多巴胺受体与缺血性脑卒中近年来多巴胺与兴奋性氨基酸的相互作用也倍受人们关注。生理情况下多巴胺可通过谷氨酸能神经末梢的D2样受体，抑制谷氨酸的释放。但脑缺血时多巴胺可促进谷氨酸的释放，这可能是由于脑缺血时多巴胺大量释放，作用于D2样受体抑制了高亲合力的谷氨酸再摄取系统，导致谷氨酸堆积，同时谷氨酸又可通过NMDA受体促进DA的释放[21]。
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DA除了增加谷氨酸释放外，还可通过D1受体使cAMP升高，增多的cAMP激活cAMP依赖的蛋白激酶(PKA)使DARPP-32磷酸化，抑制蛋白磷酸酶-1(PP-1)使钙调素蛋白激酶Ⅱ(CaMPKⅡ)持续发挥其磷酸化作用，增强谷氨酸的兴奋毒性。此外，Garside等[22]报道损毁黑质及应用D2受体拮抗剂均可减轻NMDA受体激动剂的损伤作用。还有研究发现D2受体拮抗剂能显著降低谷氨酸诱导的LDH释放，可拮抗DA诱导的纹状体脑片LDH释放，提示DA和EAA在脑缺血损伤中具有相互促进作用。
尽管体内和体外实验均表明多巴胺受体与缺血中神经元损伤有关，但多巴胺受体激活对缺血神经元死亡的影响却倍受争议。有研究表明，激动多巴胺D1受体可通过PKA和腺苷A1受体降低缺血后纹状体神经元的兴奋传递[23]。此外，还有研究[24]表明，预先应用D2受体激动剂倍高利特可减少脑缺血再灌注后海马CA1区神经元凋亡，提高锥体细胞存活率，减轻行为学异常。其作用机制也是通过减少缺血时DA的释放而发挥神经保护作用。而Yoshinori的研究[25]提示，多巴胺D4受体拮抗剂通过上调神经凋亡抑制蛋白缓解缺血诱导的海马CA1区神经元损伤。
, 百拇医药
3γ-氨基丁酸与脑卒中的关系
3.1γ-氨基丁酸γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)是哺乳类动物中枢神经系统中最主要的抑制性氨基酸递质。主要功能是专一性地与受体蛋白结合，引起突触后膜的氯离子流，从而产生神经元的抑制效应。脊椎动物和非脊椎动物中都有GABA的存在。脑内GABA是Glu经谷氨酸脱羧酶脱羧生成，当GABA神经元兴奋时，GABA被神经末梢释放到突触间隙。终止递质的作用主要依赖突触前膜和胶质细胞摄取GABA。它作为主要抑制性神经递质，可以拮抗缺血引起的谷氨酸兴奋毒性，保护神经元的损伤。
3.2γ-氨基丁酸与缺血性脑卒中研究表明，脑缺血时细胞外GABA的含量明显增多，这是由于对抗谷氨酸的大量释放，是细胞的自我保护，但GABA浓度升高会抑制其合成，导致GABA能神经元功能障碍[26，27]。脑缺血后，给予外源性GABA可显著减少谷氨酸的释放[28]。
, 百拇医药 3.3γ-氨基丁酸受体与缺血性脑卒中GABA受体至少可分为GABAA、GABAB和GABAC三种亚型，其中GABAC受体主要存在于视觉通路。GABA受体是通过与GABA结合来实现中枢抑制作用，GABA可阻断谷氨酸兴奋性毒性，抑制细胞膜去极化和钙离子内流，具有神经保护作用[29]。GABAA、GABAB受体与缺血的关系更为密切，多数的研究也将重点放在两者身上。
Ouyang等[29]通过GABAA和GABAB受体激动剂和拮抗剂灌注缺血纹状体来考察脑缺血过程中GABA受体的作用及其可能的作用机制。结果显示，脑缺血时，GABAA和GABAB 受体对胞外谷氨酸浓度水平的调节都起到了重要作用，其中GABAB 受体的调节作用更为显著。脑缺血后不同时间脑切片HE染色对照表明，GABAA受体弱阳性神经元多为缺血较重的神经元，提示在缺血性脑血管病的自然病程中，其参与了缺血性脑损伤的过程。而Tanaka等[30]的研究却表明GABAA受体激动剂蝇蕈醇并不能降低海马神经元谷氨酸的释放。
, http://www.100md.com 4其他神经递质与脑卒中的关系
除了上述三种神经递质外，甘氨酸、天冬氨酸、牛磺酸、乙酰胆碱等也跟缺血性脑卒中之间有着密切的关系。甘氨酸也是一种抑制性氨基酸，有报道称甘氨酸受体激动剂可以缓解缺血引起的损伤，产生神经保护作用[31]。牛磺酸作为甘氨酸受体的部分激动剂，其对神经的保护作用也可能是通过激活甘氨酸受体产生的。天冬氨酸是兴奋性氨基酸，它在脑缺血后的浓度显著高于正常水平，也是兴奋性毒性产生的因素之一。有研究表明，脑梗塞后造成脑部缺血，神经递质释放异常，乙酰胆碱酯酶活性增高，造成乙酰胆碱含量显著降低[17]。
缺血性脑卒中导致神经递质紊乱，而神经递质释放的异常反过来不但可以作用于突触神经元，产生神经功能障碍，还可使脑血管痉挛，促进脑血流量下降，加重脑局部的病例改变。综上所述，缺血性脑卒中与递质之间的关系错综复杂，而这种相互影响和制约的关系，对于其深入的研究既是一个挑战，同时也为治疗缺血性脑卒中提供了机遇。
参考文献
[1]唐康，张均田.脑缺血损伤机制和治疗策略研究进展.中国新药杂志，2000，9(21):809-813.
[2]Globus MY，Busto R，Dietrich WD，et al.Effect of ischemia on the in vivo release of striatal dopamine， glutamate and γ-aminobutyric acid studied by intracerebral microdialysis.J Neurochem，1988，51(5):1455-1464., 百拇医药(解登梅 刘晓晴 李敏 李可欣 杨静玉)
2多巴胺与缺血性脑卒中的关系
2.1多巴胺多巴胺(DA)是脑内重要的神经递质，但在脑缺血时可引起神经毒性作用。自Globus[2]首先证实DA在脑缺血再灌注损伤中发挥重要作用以来，其作用机制引起了人们的广泛关注。目前对多巴胺及其代谢产物以及多巴胺受体在脑缺血再灌注中的作用有不同认识。
, 百拇医药
2.2多巴胺与缺血性脑卒中有多项研究发现，脑缺血后细胞外液多巴胺含量显著升高，DA可产生兴奋毒性，诱导氧自由基的生成、细胞内钙离子的聚集等[3，5]。脑内微透析法研究观察到，脑缺血可以引起纹状体、海马等缺血区内多巴胺、兴奋性氨基酸的大量堆积[3，4，6]。Xu等[3]采用微透析方法检测电针治疗缺血对纹状体外液中多巴胺及其代谢产物的变化，结果表明缺血及再灌注都可导致DA在神经元内的氧化代谢以及脑内DA的代谢紊乱，使组织间液中DA代谢物含量升高，这些酸性代谢物的堆积可以进一步诱导氧自由基的生成，从而对神经元造成严重损伤。而电针治疗可以降低DA的释放，发挥脑保护作用。另有一些研究发现，脑缺血后，多巴胺的含量明显降低[19]，多巴类药物可促进局灶性脑损伤的功能恢复。这些相互矛盾的结果可能正是由于忽视组织内和组织间液之间的差异所致。Scheidtmann[20]发现，左旋多巴和卡比多巴与理疗相结合，可以显著改善脑卒中后患者的运动功能，尤其是精细动作的恢复。由此可认为DA具有神经保护作用，并能促进神经功能的恢复。
2.3多巴胺受体与缺血性脑卒中近年来多巴胺与兴奋性氨基酸的相互作用也倍受人们关注。生理情况下多巴胺可通过谷氨酸能神经末梢的D2样受体，抑制谷氨酸的释放。但脑缺血时多巴胺可促进谷氨酸的释放，这可能是由于脑缺血时多巴胺大量释放，作用于D2样受体抑制了高亲合力的谷氨酸再摄取系统，导致谷氨酸堆积，同时谷氨酸又可通过NMDA受体促进DA的释放[21]。
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DA除了增加谷氨酸释放外，还可通过D1受体使cAMP升高，增多的cAMP激活cAMP依赖的蛋白激酶(PKA)使DARPP-32磷酸化，抑制蛋白磷酸酶-1(PP-1)使钙调素蛋白激酶Ⅱ(CaMPKⅡ)持续发挥其磷酸化作用，增强谷氨酸的兴奋毒性。此外，Garside等[22]报道损毁黑质及应用D2受体拮抗剂均可减轻NMDA受体激动剂的损伤作用。还有研究发现D2受体拮抗剂能显著降低谷氨酸诱导的LDH释放，可拮抗DA诱导的纹状体脑片LDH释放，提示DA和EAA在脑缺血损伤中具有相互促进作用。
尽管体内和体外实验均表明多巴胺受体与缺血中神经元损伤有关，但多巴胺受体激活对缺血神经元死亡的影响却倍受争议。有研究表明，激动多巴胺D1受体可通过PKA和腺苷A1受体降低缺血后纹状体神经元的兴奋传递[23]。此外，还有研究[24]表明，预先应用D2受体激动剂倍高利特可减少脑缺血再灌注后海马CA1区神经元凋亡，提高锥体细胞存活率，减轻行为学异常。其作用机制也是通过减少缺血时DA的释放而发挥神经保护作用。而Yoshinori的研究[25]提示，多巴胺D4受体拮抗剂通过上调神经凋亡抑制蛋白缓解缺血诱导的海马CA1区神经元损伤。
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3γ-氨基丁酸与脑卒中的关系
3.1γ-氨基丁酸γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric Acid，GABA)是哺乳类动物中枢神经系统中最主要的抑制性氨基酸递质。主要功能是专一性地与受体蛋白结合，引起突触后膜的氯离子流，从而产生神经元的抑制效应。脊椎动物和非脊椎动物中都有GABA的存在。脑内GABA是Glu经谷氨酸脱羧酶脱羧生成，当GABA神经元兴奋时，GABA被神经末梢释放到突触间隙。终止递质的作用主要依赖突触前膜和胶质细胞摄取GABA。它作为主要抑制性神经递质，可以拮抗缺血引起的谷氨酸兴奋毒性，保护神经元的损伤。
3.2γ-氨基丁酸与缺血性脑卒中研究表明，脑缺血时细胞外GABA的含量明显增多，这是由于对抗谷氨酸的大量释放，是细胞的自我保护，但GABA浓度升高会抑制其合成，导致GABA能神经元功能障碍[26，27]。脑缺血后，给予外源性GABA可显著减少谷氨酸的释放[28]。
, 百拇医药 3.3γ-氨基丁酸受体与缺血性脑卒中GABA受体至少可分为GABAA、GABAB和GABAC三种亚型，其中GABAC受体主要存在于视觉通路。GABA受体是通过与GABA结合来实现中枢抑制作用，GABA可阻断谷氨酸兴奋性毒性，抑制细胞膜去极化和钙离子内流，具有神经保护作用[29]。GABAA、GABAB受体与缺血的关系更为密切，多数的研究也将重点放在两者身上。
Ouyang等[29]通过GABAA和GABAB受体激动剂和拮抗剂灌注缺血纹状体来考察脑缺血过程中GABA受体的作用及其可能的作用机制。结果显示，脑缺血时，GABAA和GABAB 受体对胞外谷氨酸浓度水平的调节都起到了重要作用，其中GABAB 受体的调节作用更为显著。脑缺血后不同时间脑切片HE染色对照表明，GABAA受体弱阳性神经元多为缺血较重的神经元，提示在缺血性脑血管病的自然病程中，其参与了缺血性脑损伤的过程。而Tanaka等[30]的研究却表明GABAA受体激动剂蝇蕈醇并不能降低海马神经元谷氨酸的释放。
, http://www.100md.com 4其他神经递质与脑卒中的关系
除了上述三种神经递质外，甘氨酸、天冬氨酸、牛磺酸、乙酰胆碱等也跟缺血性脑卒中之间有着密切的关系。甘氨酸也是一种抑制性氨基酸，有报道称甘氨酸受体激动剂可以缓解缺血引起的损伤，产生神经保护作用[31]。牛磺酸作为甘氨酸受体的部分激动剂，其对神经的保护作用也可能是通过激活甘氨酸受体产生的。天冬氨酸是兴奋性氨基酸，它在脑缺血后的浓度显著高于正常水平，也是兴奋性毒性产生的因素之一。有研究表明，脑梗塞后造成脑部缺血，神经递质释放异常，乙酰胆碱酯酶活性增高，造成乙酰胆碱含量显著降低[17]。
缺血性脑卒中导致神经递质紊乱，而神经递质释放的异常反过来不但可以作用于突触神经元，产生神经功能障碍，还可使脑血管痉挛，促进脑血流量下降，加重脑局部的病例改变。综上所述，缺血性脑卒中与递质之间的关系错综复杂，而这种相互影响和制约的关系，对于其深入的研究既是一个挑战，同时也为治疗缺血性脑卒中提供了机遇。
参考文献
[1]唐康，张均田.脑缺血损伤机制和治疗策略研究进展.中国新药杂志，2000，9(21):809-813.
[2]Globus MY，Busto R，Dietrich WD，et al.Effect of ischemia on the in vivo release of striatal dopamine， glutamate and γ-aminobutyric acid studied by intracerebral microdialysis.J Neurochem，1988，51(5):1455-1464., 百拇医药(解登梅 刘晓晴 李敏 李可欣 杨静玉)