缺血性脑卒中与神经递质的关系(1)
【摘要】缺血性脑卒中严重危害人类的健康，人们对它的认识虽然在逐步加深，有效的治疗手段仍然十分缺乏。缺血性脑卒中导致多种神经递质释放紊乱，进而导致一系列功能障碍，药物对神经递质的影响也已成为衡量其药效的一个重要依据。本文概述了几种重要的神经递质与缺血性脑卒中的关系，以期能为新药开发及临床用药等方面提供依据。
【关键词】缺血性脑卒中；神经递质；谷氨酸；多巴胺；γ-氨基丁酸
Relationship between ischemic stroke and neurotransmitters XIE Deng-mei1，LIU Xiao-qing1，LI Min2，LI Ke-xin2，YANG Jing-yu1.1Department of life science and biopharmaceutics，Shenyang University of Pharmacy，Shenyang 110016,China
, http://www.100md.com
【Abstract】Ischemic stroke brings serious damage to human health. Although our understanding about it is gradually deepening， effective treatments are still deficient. Ischemic stroke causes chaotic releasing of various neurotransmitters， which results in a series of dysfunction. The influence of drugs to neurotransmitters has become an important factor to assess drug effect.This paper summarizes relationship between several important neurotransmitters and Ischemic stroke in hopes to provide evidence to new drugs development and clinical medication.
, 百拇医药
【Key words】Ischemic stroke；Neurotransmitter；Glutamate；Dopamine；GABA
脑卒中是导致疾病和死亡的一个重要因素，现已成为继心血管疾病和癌症的第三大死亡原因，迄今为止，脑卒中仍是导致长期运动障碍的首要因素。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两种类型，大约80%以上的脑卒中由缺血引起。缺血性脑卒中是由于某动脉供血区的血流因栓塞或出血而暂时或永久地减少所致，目前，关于缺血性脑卒中的发病机制正在进行逐步深入的研究[1]。缺血性脑卒中的主要发病机制包括谷氨酸释放的增加及其受体过度激活产生的兴奋性神经毒性，钙离子的胞内超载，神经元凋亡，自由基的大量产生，NO及自由基等神经毒性物质导致的炎症反应以及线粒体功能障碍等。人们对缺血性脑卒中的认识虽然在逐步加深，但其发病机制错综复杂，仍然十分缺乏有效的治疗手段。
神经递质(neurotransmitter)是神经末梢分泌的化学组分，是在化学突触传递中担当信使的特定化学物质，能作用于所支配的神经元或效应细胞膜上的受体，从而完成信息传递功能，简称递质。中枢神经递质主要分为乙酰胆碱、单胺类、氨基酸类、肽类以及其他。单胺类神经递质是指多巴胺(DA)、去甲肾上腺素和5-羟色胺。氨基酸类神经递质包括：γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、谷氨酸(Glu)、门冬氨酸。肽类神经递质分为：内源性阿片肽、P物质、神经加压素、胆囊收缩素等等。其他神经递质还有：核苷酸类、花生酸碱、阿南德酰胺、sigma受体。
, 百拇医药
随着微透析技术广泛应用于缺血性脑卒中的研究[2~8]，人们发现缺血性脑卒中发病与神经递质变化的关系极为密切，药物对脑卒中时的递质变化的影响已成为判定其作用的依据之一。目前，研究较多的递质有谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸，其中，最为重要的是谷氨酸[4，6，7]，抑制其在发病过程中大量堆积所产生兴奋性神经毒性是治疗脑卒中的首要目标。多巴胺在脑缺血时也可产生神经毒性，它不仅可以通过与兴奋性氨基酸相互作用，还可以通过其受体产生损伤作用。γ-氨基丁酸是脑内最主要的抑制性递质，它的释放和受体激活有利于对抗脑缺血时兴奋性毒性的作用。甘氨酸在大脑各部位NMDA受体上存在有结合位点，它可以通过调节激动NMDA受体扩大脑缺血损伤。下面就这几种神经递质与缺血性脑卒中的关系进行概述。
1谷氨酸与缺血性脑卒中的关系
1.1谷氨酸谷氨酸是中枢神经系统中最普遍存在的兴奋性神经递质，也是研究保护脑缺血损伤的重要靶点。它作为神经递质有重要的生理功能，但当其细胞外浓度超过生理水平时，它会对脑组织产生毒性。由于谷氨酸是缺血脑损伤的介质，所有可以促进它释放的因素，包括作用部位，都已成为治疗靶点。谷氨酸的毒性始于缺血后氧和葡萄糖的快速消耗，使ATP耗竭，无法维持离子稳态。细胞缺氧去极化，导致谷氨酸释放到突触间隙。谷氨酸又通过离子门控通道的AMPA受体、KA受体和NMDA受体激活相邻神经元，导致大量钠离子和钙离子内流，突触后神经元相应地去极化。同样谷氨酸通过G蛋白耦联激酶激活代谢型受体。代谢型受体系统产生多种效应，其中一种促进胞内钙离子释放。谷氨酸还可激活代谢型谷氨酸受体，通过Gq蛋白激活磷脂酶C，磷脂酶C将PIP2裂解成为IP3和DAG。IP3与受体结合，从内质网中释放钙离子，胞内钙离子浓度升高可大规模诱导nNOS生成，产生NO自由基，从而导致缺血细胞死亡[9]。
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1.2谷氨酸受体与缺血性脑卒中谷氨酸受体分为促代谢型受体和离子型受体。离子型受体包括NMDA和非NMDA两大类，后者主要有两种：AMPA受体和KA受体。研究多采用特定的NMDA和AMPA受体拮抗剂考察体内外缺血模型中谷氨酸受体在谷氨酸释放增多中的作用[4]。实验证明，在多种动物模型中，NMDA受体拮抗剂对缺血损伤有保护作用[6，10]。
有证据表明代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂可以降低谷氨酸的神经毒性[11]。mGluR家族有8个亚型，即mGluR1-mGluR8，被分为三组(Ⅰ~Ⅲ)。选择性mGlu1拮抗剂对短暂或永久性大脑中动脉阻塞模型均有神经保护作用[9]，这种作用有可能是通过抑制NMDA受体而产生的。而激活mGluR1受体可能会通过多种毒性机制加速缺血后的神经元损伤。Xu等[12]认为由于NMDA受体激活卡配因，产生mGluR1α的C末端丢失从而使mGluR1的神经保护作用变为神经毒性。另有实验研究表明，mGLuR5拮抗剂MPRP可以降低短暂脑缺血中NMDA受体NR1亚单位的磷酸化以及蛋白激酶C水平，从而保护缺血损伤[13]。在脑缺血过程中，各种受体相互作用，最终导致了神经元损伤。而又文献报道，通过检测细胞外谷氨酸浓度以及神经元损伤来考察Ⅱ型代谢型谷氨酸受体激动剂DCG-IV对大鼠短暂缺血模型的保护作用，发现DCG-IV可以抑制谷氨酸大量释放，产生神经保护作用[14]。, http://www.100md.com(解登梅 刘晓晴 李敏 李可欣 杨静玉)
【关键词】缺血性脑卒中；神经递质；谷氨酸；多巴胺；γ-氨基丁酸
Relationship between ischemic stroke and neurotransmitters XIE Deng-mei1，LIU Xiao-qing1，LI Min2，LI Ke-xin2，YANG Jing-yu1.1Department of life science and biopharmaceutics，Shenyang University of Pharmacy，Shenyang 110016,China
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【Abstract】Ischemic stroke brings serious damage to human health. Although our understanding about it is gradually deepening， effective treatments are still deficient. Ischemic stroke causes chaotic releasing of various neurotransmitters， which results in a series of dysfunction. The influence of drugs to neurotransmitters has become an important factor to assess drug effect.This paper summarizes relationship between several important neurotransmitters and Ischemic stroke in hopes to provide evidence to new drugs development and clinical medication.
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【Key words】Ischemic stroke；Neurotransmitter；Glutamate；Dopamine；GABA
脑卒中是导致疾病和死亡的一个重要因素，现已成为继心血管疾病和癌症的第三大死亡原因，迄今为止，脑卒中仍是导致长期运动障碍的首要因素。脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中两种类型，大约80%以上的脑卒中由缺血引起。缺血性脑卒中是由于某动脉供血区的血流因栓塞或出血而暂时或永久地减少所致，目前，关于缺血性脑卒中的发病机制正在进行逐步深入的研究[1]。缺血性脑卒中的主要发病机制包括谷氨酸释放的增加及其受体过度激活产生的兴奋性神经毒性，钙离子的胞内超载，神经元凋亡，自由基的大量产生，NO及自由基等神经毒性物质导致的炎症反应以及线粒体功能障碍等。人们对缺血性脑卒中的认识虽然在逐步加深，但其发病机制错综复杂，仍然十分缺乏有效的治疗手段。
神经递质(neurotransmitter)是神经末梢分泌的化学组分，是在化学突触传递中担当信使的特定化学物质，能作用于所支配的神经元或效应细胞膜上的受体，从而完成信息传递功能，简称递质。中枢神经递质主要分为乙酰胆碱、单胺类、氨基酸类、肽类以及其他。单胺类神经递质是指多巴胺(DA)、去甲肾上腺素和5-羟色胺。氨基酸类神经递质包括：γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、谷氨酸(Glu)、门冬氨酸。肽类神经递质分为：内源性阿片肽、P物质、神经加压素、胆囊收缩素等等。其他神经递质还有：核苷酸类、花生酸碱、阿南德酰胺、sigma受体。
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随着微透析技术广泛应用于缺血性脑卒中的研究[2~8]，人们发现缺血性脑卒中发病与神经递质变化的关系极为密切，药物对脑卒中时的递质变化的影响已成为判定其作用的依据之一。目前，研究较多的递质有谷氨酸、多巴胺、γ-氨基丁酸，其中，最为重要的是谷氨酸[4，6，7]，抑制其在发病过程中大量堆积所产生兴奋性神经毒性是治疗脑卒中的首要目标。多巴胺在脑缺血时也可产生神经毒性，它不仅可以通过与兴奋性氨基酸相互作用，还可以通过其受体产生损伤作用。γ-氨基丁酸是脑内最主要的抑制性递质，它的释放和受体激活有利于对抗脑缺血时兴奋性毒性的作用。甘氨酸在大脑各部位NMDA受体上存在有结合位点，它可以通过调节激动NMDA受体扩大脑缺血损伤。下面就这几种神经递质与缺血性脑卒中的关系进行概述。
1谷氨酸与缺血性脑卒中的关系
1.1谷氨酸谷氨酸是中枢神经系统中最普遍存在的兴奋性神经递质，也是研究保护脑缺血损伤的重要靶点。它作为神经递质有重要的生理功能，但当其细胞外浓度超过生理水平时，它会对脑组织产生毒性。由于谷氨酸是缺血脑损伤的介质，所有可以促进它释放的因素，包括作用部位，都已成为治疗靶点。谷氨酸的毒性始于缺血后氧和葡萄糖的快速消耗，使ATP耗竭，无法维持离子稳态。细胞缺氧去极化，导致谷氨酸释放到突触间隙。谷氨酸又通过离子门控通道的AMPA受体、KA受体和NMDA受体激活相邻神经元，导致大量钠离子和钙离子内流，突触后神经元相应地去极化。同样谷氨酸通过G蛋白耦联激酶激活代谢型受体。代谢型受体系统产生多种效应，其中一种促进胞内钙离子释放。谷氨酸还可激活代谢型谷氨酸受体，通过Gq蛋白激活磷脂酶C，磷脂酶C将PIP2裂解成为IP3和DAG。IP3与受体结合，从内质网中释放钙离子，胞内钙离子浓度升高可大规模诱导nNOS生成，产生NO自由基，从而导致缺血细胞死亡[9]。
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1.2谷氨酸受体与缺血性脑卒中谷氨酸受体分为促代谢型受体和离子型受体。离子型受体包括NMDA和非NMDA两大类，后者主要有两种：AMPA受体和KA受体。研究多采用特定的NMDA和AMPA受体拮抗剂考察体内外缺血模型中谷氨酸受体在谷氨酸释放增多中的作用[4]。实验证明，在多种动物模型中，NMDA受体拮抗剂对缺血损伤有保护作用[6，10]。
有证据表明代谢型谷氨酸受体(mGluR)拮抗剂可以降低谷氨酸的神经毒性[11]。mGluR家族有8个亚型，即mGluR1-mGluR8，被分为三组(Ⅰ~Ⅲ)。选择性mGlu1拮抗剂对短暂或永久性大脑中动脉阻塞模型均有神经保护作用[9]，这种作用有可能是通过抑制NMDA受体而产生的。而激活mGluR1受体可能会通过多种毒性机制加速缺血后的神经元损伤。Xu等[12]认为由于NMDA受体激活卡配因，产生mGluR1α的C末端丢失从而使mGluR1的神经保护作用变为神经毒性。另有实验研究表明，mGLuR5拮抗剂MPRP可以降低短暂脑缺血中NMDA受体NR1亚单位的磷酸化以及蛋白激酶C水平，从而保护缺血损伤[13]。在脑缺血过程中，各种受体相互作用，最终导致了神经元损伤。而又文献报道，通过检测细胞外谷氨酸浓度以及神经元损伤来考察Ⅱ型代谢型谷氨酸受体激动剂DCG-IV对大鼠短暂缺血模型的保护作用，发现DCG-IV可以抑制谷氨酸大量释放，产生神经保护作用[14]。, http://www.100md.com(解登梅 刘晓晴 李敏 李可欣 杨静玉)