颌骨放射性骨坏死的研究进展(1)
【摘要】颌骨放射性骨坏死是头颈部肿瘤放疗后的常见的严重并发症，是临床医师处理时深感棘手的问题。其发展慢，病程长，发病机制至今尚未能完全明确，对其治疗措施，迄今尚无统一的标准。本文将对其定义及发生率、病因、危险因素、预防和治疗的研究进展进行综述。
【关键词】颌骨放射性骨坏死；发病机制；预防；治疗
Research advances in osteoradionecrosis of the jaw LIAO Yun-yang,LIN Li-song.The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350004,China
【Abstract】Osteoradionecrosis is a common and severe complication after radiotherapy of head and neck cancer,and it is difficult for clinicians to deal with.The development of osteoradionecrosis is slow and can persist for a long time,and the pathogenesis of osteoradionecrosis is not clear.There is no uniform standard for the treatment of ORN.This review focused on the research advances in the definition, pathogenesis, risk factors, prevention and treatment of osteoradionecrosis.
, http://www.100md.com
【Key words】Osteoradionecrosis； Pathogenesis；Prevention； Treatment
放射治疗是头颈部恶性肿瘤综合治疗的主要手段之一，常用于辅助手术治疗、联合化疗或者是作为一些晚期肿瘤的姑息治疗。然而，在放疗过程中，口腔、颌骨及涎腺往往不可避免地受到高剂量照射而导致各种不良反应的发生，颌骨放射性骨坏死(osteoradionecrosis ,ORN)就是其中最严重的并发症之一[1]。本文将对其定义及发生率、病因、危险因素、预防和治疗作一综述。
1颌骨ORN的定义及发生率
颌骨放射性骨坏死的定义尚无统一定论，而目前被使用最广泛的定义是：在没有肿瘤复发或者残余的前提下，受照射的颌骨暴露于皮肤或粘膜之外，且超过3个月不愈合[2]。而事实上，头颈部肿瘤放疗后发生放射性骨坏死的程度包括从可自行愈合的软组织缺损，到超过6个月甚至更长时间的坏死骨暴露[3]。
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关于ORN的发病率，目前的文献报道存在着很大的差异性，对于头颈部肿瘤放疗后所致ORN的绝对发病率目前尚未明确。有文献报道，颌骨ORN的发生率为1%~37.5%，造成了发病率的悬殊，是由于这些数据主要来自于小样本的短期随访研究[4]。Reuther等[5]对1969~1999年830例头颈部肿瘤放疗患者进行回顾性研究，颌骨放射性骨坏死的发生率为8.2%。下颌骨放射性骨坏死的发生率明显高于头颈部的其他骨组织，下颌骨放射性骨坏死的发生率为2%~22%，以下颌骨体部最为好发，其原因可能与下颌骨血供较差和下颌骨骨质密度较大有关[6，7]。
2颌骨ORN的发病机制
颌骨ORN自从1922年首次被发现之后，对其发病机制的理解就一直存在争议，至今尚未完全明确[8]。Watson等[9]早在1938年就通过临床观察研究提出ORN发生的三个重要因素，即高剂量的放射线、局部创伤、感染。早期关于ORN发病机制的实验模型证实了组织中的细菌对ORN发生的影响，并且证实了组织的微观改变，包括血管壁的增厚、骨细胞和成骨细胞的丧失以及骨髓腔内的炎性细胞浸润[10]。早期比较流行的是Meyer[11]提出的“放射线、创伤、感染”三因素理论，他认为创伤为口腔微生物菌群提供了入受照射骨组织的通道。此后，Marx[12]对Meyer的假说进行深入研究，提出了三低理论，即放疗引起局部血管损伤，导致局部营养障碍，使组织出现“低氧、低血运、低细胞”，进而出现组织破坏，导致伤口不愈，并最终发展成ORN。在放射性骨坏死中，并不存在髓内感染，而仅仅只是表面的污染。然而，Store等[13]用DNA-DNA杂交的方法在11例无骨质外露，骨膜完整的下颌骨ORN标本的骨髓内找到多种细菌，这些细菌种类众多，主要以厌氧菌为主。Store认为，它们的形成是照射区域的下颌骨丧失了对细菌的抵抗能力，受到感染后，触发了髓内的炎性反应，扩散后导致放射性骨髓炎的发生。近来，有研究者提出新的假说，认为ORN的发生是由于放射引起的纤维萎缩机制，包括自由基的形成、内皮功能障碍、炎症、微血管血栓形成、纤维化和组织改建，和最终软组织的骨组织坏死[14]。也有一些新的研究发现，ORN发生的原因主要是射线对成骨细胞和破骨细胞的直接损伤，而不是仅仅由于局部血供障碍引发的继发症。该研究认为，正常骨组织内，成骨细胞和破骨细胞维持一个动态平衡，放疗引起的细胞损伤，特别是破骨细胞的损伤打破了骨代谢的平衡，最终造成ORN的产生，而血管损伤发生在细胞损伤之后，它能加重ORN的程度并加速其发展[15]。关于ORN的发病机制，目前尚未明确，仍需要进一步深入研究，最终才能得出比较客观且令人信服的结论。
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3颌骨ORN的危险因素
颌骨ORN的危险因素涉及诸多方面，包括放射线、创伤及手术、药物因素、肿瘤相关因素等。
3.1放射线头颈部肿瘤放射剂量越大，发生ORN的危险性就越大。一般而言，放疗剂量大于60 Gy，才会导致ORN的发生，但亦有放疗剂量小于50 Gy而发生颌骨ORN的报道。除了放疗总剂量外，放射线种类、照射野大小、近距离放射治疗、不同剂量分割方式等都已证实与ORN的发生密切相关[8]。近年来，三维适形调强放疗的应用，只有一小部分颌骨受到高剂量的放射线照射，可以降低ORN的发生率[16]。最近有报道认为，放射治疗过程中同步化疗也会增加颌骨ORN的发病率[17]。
3.2创伤及手术影响多年来，一直将创伤视为ORN发生的一个危险因素。在早期的“放射线、创伤、感染”三因素理论中，创伤曾被认为是ORN发病机制中的重要因素。但是，自从发现ORN是可以自发的以来，创伤就不再被视为ORN发病机制中的重要因素。尽管如此，创伤仍是影响ORN发生的主要危险因素之一[8]。一般认为，拔除病变牙齿是颌骨ORN发生的主要危险因素。尽管放疗后拔牙会加大ORN发生的风险，但是却很少有研究显示放射疗前的拔牙会增加ORN的发病率[18]。此外，Bagan等[19]的研究报道，大约有50%的“自发的”ORN在发病前并没有拔牙病史。一个最近的研究报道，放射治疗前的颌骨手术是影响ORN发生的最重要的单一因素，且是唯一有统计学意义的危险因素(P<0.0002)[20]。Lee等[21]的研究中报道，下颌骨ORN的发生部位全部位于颌骨手术的截骨线上或者是下颌骨切除的边界。正在进行术后辅助放疗的患者中，原先的颌骨手术部位将会有极大的风险发生颌骨ORN。, http://www.100md.com(廖云阳 林李嵩)
【关键词】颌骨放射性骨坏死；发病机制；预防；治疗
Research advances in osteoradionecrosis of the jaw LIAO Yun-yang,LIN Li-song.The First Affiliated Hospital of Fujian Medical University,Fuzhou 350004,China
【Abstract】Osteoradionecrosis is a common and severe complication after radiotherapy of head and neck cancer,and it is difficult for clinicians to deal with.The development of osteoradionecrosis is slow and can persist for a long time,and the pathogenesis of osteoradionecrosis is not clear.There is no uniform standard for the treatment of ORN.This review focused on the research advances in the definition, pathogenesis, risk factors, prevention and treatment of osteoradionecrosis.
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【Key words】Osteoradionecrosis； Pathogenesis；Prevention； Treatment
放射治疗是头颈部恶性肿瘤综合治疗的主要手段之一，常用于辅助手术治疗、联合化疗或者是作为一些晚期肿瘤的姑息治疗。然而，在放疗过程中，口腔、颌骨及涎腺往往不可避免地受到高剂量照射而导致各种不良反应的发生，颌骨放射性骨坏死(osteoradionecrosis ,ORN)就是其中最严重的并发症之一[1]。本文将对其定义及发生率、病因、危险因素、预防和治疗作一综述。
1颌骨ORN的定义及发生率
颌骨放射性骨坏死的定义尚无统一定论，而目前被使用最广泛的定义是：在没有肿瘤复发或者残余的前提下，受照射的颌骨暴露于皮肤或粘膜之外，且超过3个月不愈合[2]。而事实上，头颈部肿瘤放疗后发生放射性骨坏死的程度包括从可自行愈合的软组织缺损，到超过6个月甚至更长时间的坏死骨暴露[3]。
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关于ORN的发病率，目前的文献报道存在着很大的差异性，对于头颈部肿瘤放疗后所致ORN的绝对发病率目前尚未明确。有文献报道，颌骨ORN的发生率为1%~37.5%，造成了发病率的悬殊，是由于这些数据主要来自于小样本的短期随访研究[4]。Reuther等[5]对1969~1999年830例头颈部肿瘤放疗患者进行回顾性研究，颌骨放射性骨坏死的发生率为8.2%。下颌骨放射性骨坏死的发生率明显高于头颈部的其他骨组织，下颌骨放射性骨坏死的发生率为2%~22%，以下颌骨体部最为好发，其原因可能与下颌骨血供较差和下颌骨骨质密度较大有关[6，7]。
2颌骨ORN的发病机制
颌骨ORN自从1922年首次被发现之后，对其发病机制的理解就一直存在争议，至今尚未完全明确[8]。Watson等[9]早在1938年就通过临床观察研究提出ORN发生的三个重要因素，即高剂量的放射线、局部创伤、感染。早期关于ORN发病机制的实验模型证实了组织中的细菌对ORN发生的影响，并且证实了组织的微观改变，包括血管壁的增厚、骨细胞和成骨细胞的丧失以及骨髓腔内的炎性细胞浸润[10]。早期比较流行的是Meyer[11]提出的“放射线、创伤、感染”三因素理论，他认为创伤为口腔微生物菌群提供了入受照射骨组织的通道。此后，Marx[12]对Meyer的假说进行深入研究，提出了三低理论，即放疗引起局部血管损伤，导致局部营养障碍，使组织出现“低氧、低血运、低细胞”，进而出现组织破坏，导致伤口不愈，并最终发展成ORN。在放射性骨坏死中，并不存在髓内感染，而仅仅只是表面的污染。然而，Store等[13]用DNA-DNA杂交的方法在11例无骨质外露，骨膜完整的下颌骨ORN标本的骨髓内找到多种细菌，这些细菌种类众多，主要以厌氧菌为主。Store认为，它们的形成是照射区域的下颌骨丧失了对细菌的抵抗能力，受到感染后，触发了髓内的炎性反应，扩散后导致放射性骨髓炎的发生。近来，有研究者提出新的假说，认为ORN的发生是由于放射引起的纤维萎缩机制，包括自由基的形成、内皮功能障碍、炎症、微血管血栓形成、纤维化和组织改建，和最终软组织的骨组织坏死[14]。也有一些新的研究发现，ORN发生的原因主要是射线对成骨细胞和破骨细胞的直接损伤，而不是仅仅由于局部血供障碍引发的继发症。该研究认为，正常骨组织内，成骨细胞和破骨细胞维持一个动态平衡，放疗引起的细胞损伤，特别是破骨细胞的损伤打破了骨代谢的平衡，最终造成ORN的产生，而血管损伤发生在细胞损伤之后，它能加重ORN的程度并加速其发展[15]。关于ORN的发病机制，目前尚未明确，仍需要进一步深入研究，最终才能得出比较客观且令人信服的结论。
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3颌骨ORN的危险因素
颌骨ORN的危险因素涉及诸多方面，包括放射线、创伤及手术、药物因素、肿瘤相关因素等。
3.1放射线头颈部肿瘤放射剂量越大，发生ORN的危险性就越大。一般而言，放疗剂量大于60 Gy，才会导致ORN的发生，但亦有放疗剂量小于50 Gy而发生颌骨ORN的报道。除了放疗总剂量外，放射线种类、照射野大小、近距离放射治疗、不同剂量分割方式等都已证实与ORN的发生密切相关[8]。近年来，三维适形调强放疗的应用，只有一小部分颌骨受到高剂量的放射线照射，可以降低ORN的发生率[16]。最近有报道认为，放射治疗过程中同步化疗也会增加颌骨ORN的发病率[17]。
3.2创伤及手术影响多年来，一直将创伤视为ORN发生的一个危险因素。在早期的“放射线、创伤、感染”三因素理论中，创伤曾被认为是ORN发病机制中的重要因素。但是，自从发现ORN是可以自发的以来，创伤就不再被视为ORN发病机制中的重要因素。尽管如此，创伤仍是影响ORN发生的主要危险因素之一[8]。一般认为，拔除病变牙齿是颌骨ORN发生的主要危险因素。尽管放疗后拔牙会加大ORN发生的风险，但是却很少有研究显示放射疗前的拔牙会增加ORN的发病率[18]。此外，Bagan等[19]的研究报道，大约有50%的“自发的”ORN在发病前并没有拔牙病史。一个最近的研究报道，放射治疗前的颌骨手术是影响ORN发生的最重要的单一因素，且是唯一有统计学意义的危险因素(P<0.0002)[20]。Lee等[21]的研究中报道，下颌骨ORN的发生部位全部位于颌骨手术的截骨线上或者是下颌骨切除的边界。正在进行术后辅助放疗的患者中，原先的颌骨手术部位将会有极大的风险发生颌骨ORN。, http://www.100md.com(廖云阳 林李嵩)