GRK2在阿尔茨海默病发病机制中的作用(2)
那些针对GRK的AD的在体外早期研究，证实AD是与β-淀粉样物质(Aβ)的沉积有关，并且发现，虽然Aβ的量并不足以引起反应，但是一旦预处理发生紊乱，便会与GRK结合并从而激活GPCR[30]。这会导致膜上GRK2/5的减少，从而减慢GPCR的脱敏化，延长GPCR的信号时间和细胞对GPCR激动剂的超敏性。GRK2的过度表达，GRK5也有很少一部分，发生在细胞质内，随着年龄的增加和斑块的沉积与海马和大脑皮质中的膜碎片匀浆。GRK2在神经元中的亚细胞位置和体内的血管损伤在AD的病程发展中起到了关键性的作用。有实验数据说明，异常的线粒体(线粒体有电子致密处，线粒体派生的溶酶体)和脂褐素已经成为AD患者大脑海马中损坏的神经元的标志，并且昭示着血管异常，血脑屏障破坏，神经元缺失和淀粉样物质沉积间的关系[31~35]。
因为Aβ的沉积只是AD晚期的一个标志性变化，那么Aβ的出现与GRK2免疫反应的缺失是否也有关系,但是由于Aβ在GRK2的移位上的作用具有细胞特异性，所以一直没有当成AD的特征来研究。由此可见，Aβ的出现并不是GRK2过表达的主要原因，因为Aβ的沉积发生在整个病程的后半段。并非由淀粉样物质引起的早期细胞毒作用可能在AD的发病机理很重要，所以Aβ不太可能是GRK2过表达的主要诱因[36]。
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有研究指出，很多的亚细胞组分，特别是那些损坏的组会使细胞质中的GRK2增多。GRK往细胞膜上的补充紧接着信号的抑制。因此，GRK与其亚细胞位置的螯合作用可能意味着对AD的适应性作用。然而，其他研究只是表明了GRK与各种各样的蛋白有相互作用，并且β-抑制蛋白与GRK共同在GPCR的反应性调节中起到重要作用。而且，GRK2在心肌和淋巴细胞中的水平可能也与β-AR的功能紊乱相关，这是AD一个可能的发病机制。一个对这种GRK2随后的减少的解释根植于Aβ作为生物絮凝剂的能力[3]，并且可能在GRK2的生活螯合作用中起到作用，由此限制了下游的磷酸化或导致了GRK2在细胞质中的表达。尽管如此，GRK2和用于调节GPCR信号的β-抑制蛋白可用性的减少很可能造成一种GPCR超敏化的状态，从而会增加其对神经肽，神经递质，趋化物质，以及其他分子的反应性，这所有的一切都可能导致严重的后果。相反的，增加GRK2的表达可能导致对兴奋毒性的与代偿补救反应，这个对Aβ的说法可能有一定的可信度[38]。最后，神经退化有很多很多特征，GRK2与特定的磷酸酶反应一起还是其他神经退行性疾病的特征，比如肌肉萎缩性侧索硬化症[39]。由此可见，在神经退行性疾病和脑血管疾病间还是有很多交叉的地方，这便理解了为什么AD中GRK的变化可以导致以上所有的这些症状[40]。由此，GRK如今被认为是AD等众多神经退行性疾病最有效的治疗靶点。
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参考文献
[1]Saitoh T,Horsburgh K,Masliah E.Hyperactivation of signal transduction systems in Alzheimers disease.Annals of the New York Academy of Sciences,1993,24(695):34-41.
[2]Fowler, CJ,Cowburn RF,Garlind A,Winblad,et al.Disturbances in signal transduction mechanisms in Alzheimers disease.Mol Cell Biochem,1995:149-150,287-292.
[3]Joseph JA,Cutler R,Roth GS.Changes in G protein-mediated signal transduction in aging and Alzheimers disease.Annals of the New York Academy of Sciences,1993,24(695):42-45.
, 百拇医药
[4]Shimohama S,Fujimoto S,Tresser N,et al.Aberrant phosphoinositide metabolism in Alzheimers disease.Annals of the New York Academy of Sciences,1993,24(695):46-49.
[5]Matsushima H,Shimohama S,Chachin M,et al.Ca2+-dependent and Ca2+-independent protein kinase C changes in the brain of patients with Alzheimers disease.J Neurochem,1996,67:317-323.
[6]Mattson MP,Chan SL.Dysregulation of cellular calcium homeostasis in Alzheimers disease: bad genes and bad habits.J Mol Neurosci,2001,17:205-224.
, http://www.100md.com
[7]Fowler CJ,Garlind A,ONeill C,et al.Receptor-effector coupling dysfunctions in Alzheimers disease.Ann NY Acad Sci,1996,786:294-304.
[8]Premont RT,Inglese J,Lefkowitz RJ.Protein kinases that phosphorylate activated G protein-coupled receptors.FASEB J,1995,9:175-182.
[9]Iacovelli L,Franchetti R,Grisolia D,et al.Selective regulation of G protein-coupled receptor-mediated signaling by G protein-coupled receptor kinase 2 in FRTL-5 cells:analysis of thyrotropin,alpha(1B)-adrenergic,and A(1) adenosine receptor-mediated responses.Mol Pharmacol 1999,56:316-324.
, 百拇医药
[10]Sallese M,Mariggio S,Collodel G,et al.G protein-coupled receptor kinase GRK4.Molecular analysis of the four isoforms and ultrastructural localization in spermatozoa and germinal cells. J Biol Chem,1997,272:10188-10195.
[11]Virlon B,Firsov D,Cheval L,et al.Rat G protein-coupled receptor kinase GRK4: identification, functional expression,and differential tissue distribution of two splice variants.Endocrinology, 1998,139:2784-2795., 百拇医药(王彦喆,孙景旭)
因为Aβ的沉积只是AD晚期的一个标志性变化，那么Aβ的出现与GRK2免疫反应的缺失是否也有关系,但是由于Aβ在GRK2的移位上的作用具有细胞特异性，所以一直没有当成AD的特征来研究。由此可见，Aβ的出现并不是GRK2过表达的主要原因，因为Aβ的沉积发生在整个病程的后半段。并非由淀粉样物质引起的早期细胞毒作用可能在AD的发病机理很重要，所以Aβ不太可能是GRK2过表达的主要诱因[36]。
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有研究指出，很多的亚细胞组分，特别是那些损坏的组会使细胞质中的GRK2增多。GRK往细胞膜上的补充紧接着信号的抑制。因此，GRK与其亚细胞位置的螯合作用可能意味着对AD的适应性作用。然而，其他研究只是表明了GRK与各种各样的蛋白有相互作用，并且β-抑制蛋白与GRK共同在GPCR的反应性调节中起到重要作用。而且，GRK2在心肌和淋巴细胞中的水平可能也与β-AR的功能紊乱相关，这是AD一个可能的发病机制。一个对这种GRK2随后的减少的解释根植于Aβ作为生物絮凝剂的能力[3]，并且可能在GRK2的生活螯合作用中起到作用，由此限制了下游的磷酸化或导致了GRK2在细胞质中的表达。尽管如此，GRK2和用于调节GPCR信号的β-抑制蛋白可用性的减少很可能造成一种GPCR超敏化的状态，从而会增加其对神经肽，神经递质，趋化物质，以及其他分子的反应性，这所有的一切都可能导致严重的后果。相反的，增加GRK2的表达可能导致对兴奋毒性的与代偿补救反应，这个对Aβ的说法可能有一定的可信度[38]。最后，神经退化有很多很多特征，GRK2与特定的磷酸酶反应一起还是其他神经退行性疾病的特征，比如肌肉萎缩性侧索硬化症[39]。由此可见，在神经退行性疾病和脑血管疾病间还是有很多交叉的地方，这便理解了为什么AD中GRK的变化可以导致以上所有的这些症状[40]。由此，GRK如今被认为是AD等众多神经退行性疾病最有效的治疗靶点。
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参考文献
[1]Saitoh T,Horsburgh K,Masliah E.Hyperactivation of signal transduction systems in Alzheimers disease.Annals of the New York Academy of Sciences,1993,24(695):34-41.
[2]Fowler, CJ,Cowburn RF,Garlind A,Winblad,et al.Disturbances in signal transduction mechanisms in Alzheimers disease.Mol Cell Biochem,1995:149-150,287-292.
[3]Joseph JA,Cutler R,Roth GS.Changes in G protein-mediated signal transduction in aging and Alzheimers disease.Annals of the New York Academy of Sciences,1993,24(695):42-45.
, 百拇医药
[4]Shimohama S,Fujimoto S,Tresser N,et al.Aberrant phosphoinositide metabolism in Alzheimers disease.Annals of the New York Academy of Sciences,1993,24(695):46-49.
[5]Matsushima H,Shimohama S,Chachin M,et al.Ca2+-dependent and Ca2+-independent protein kinase C changes in the brain of patients with Alzheimers disease.J Neurochem,1996,67:317-323.
[6]Mattson MP,Chan SL.Dysregulation of cellular calcium homeostasis in Alzheimers disease: bad genes and bad habits.J Mol Neurosci,2001,17:205-224.
, http://www.100md.com
[7]Fowler CJ,Garlind A,ONeill C,et al.Receptor-effector coupling dysfunctions in Alzheimers disease.Ann NY Acad Sci,1996,786:294-304.
[8]Premont RT,Inglese J,Lefkowitz RJ.Protein kinases that phosphorylate activated G protein-coupled receptors.FASEB J,1995,9:175-182.
[9]Iacovelli L,Franchetti R,Grisolia D,et al.Selective regulation of G protein-coupled receptor-mediated signaling by G protein-coupled receptor kinase 2 in FRTL-5 cells:analysis of thyrotropin,alpha(1B)-adrenergic,and A(1) adenosine receptor-mediated responses.Mol Pharmacol 1999,56:316-324.
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[10]Sallese M,Mariggio S,Collodel G,et al.G protein-coupled receptor kinase GRK4.Molecular analysis of the four isoforms and ultrastructural localization in spermatozoa and germinal cells. J Biol Chem,1997,272:10188-10195.
[11]Virlon B,Firsov D,Cheval L,et al.Rat G protein-coupled receptor kinase GRK4: identification, functional expression,and differential tissue distribution of two splice variants.Endocrinology, 1998,139:2784-2795., 百拇医药(王彦喆,孙景旭)