乳腺癌的分子分类与靶向治疗(1)
【关键词】乳腺癌；分子分类；靶向治疗
乳腺癌是多基因参与、多步骤发生的恶性肿瘤,基因表达谱的不同使得乳腺癌具有不同的生物学特征,而乳腺癌的异质性导致了病理类型与分期相同的患者对临床治疗的反应及预后会有很大差别。确定一种能准确反映乳腺癌治疗疗效及预后的分型对进行个体化治疗和改善乳腺癌患者预后具有重要意义。基因芯片技术的开发利用与2004年完整的人类基因图的公布推动了乳腺癌分子分型的研究与分子靶向治疗的研发有了一个飞跃性的发展。现就目前已发现的基于基因表达的乳腺癌分子分型与分子靶向治疗加以综述[1]。
1 固有分子分型
2000年，Perou等[2]首先报道了人类乳腺癌的固有分子分型，他对65例乳腺癌手术标本(含20例新辅助化疗前后的标本)和17株乳腺细胞株,利用含有8012个人类基因的CDNA微陈列进行检测,通过聚类分析等方法筛选出496个基因进行基因表达谱的测定,发现乳腺癌可以分为basal-like、Luminal-like、erB-2阳性型和normal breast-like型。该分型提示,在雌激素受体阴性的乳腺癌中,至少包含basal-like和erB-2+两个生物学特征明显不同的亚型,应该区别对待。之后,Sorlie等[3]对84例乳腺癌组织进行基因表达谱的检测,发现Luminal-like型又可分为Luminal A、Luminal B和LuminalC 3个亚型,随访结果显示,basal-like型和erbB-2+型乳腺癌预后最差,Luminal A型预后最好,LuminalC型在Luminal-like型中预后最差。进一步研究发现,18例乳腺癌易感基因BRCA1突变的乳腺癌,大多表达basal-like型的基因谱[3]。Hu等[3]利用不同的基因芯片检测了更多基因的表达情况,也证实该固有分型与患者的预后密切相关。研究发现，高外显乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2突变及基因组重排与乳腺癌密切相关，BRCA1突变的患者乳腺癌的风险高达80%。与BRCA1相关的乳腺癌常常是ER阳性,HER2阴性的高级别基底细胞样型肿瘤[4]。
, http://www.100md.com
Luminal A和Luminal B型均属于ER或PR阳性乳腺癌,前者由于Her-2阴性、后者Her-2阳性,其内分泌疗效和预后较后者好,Sotiriou等[5]发现Luminal B型和basal-like亚型均高表达与预后差相关的ki-67和PCNA,表达这两种与细胞周期和增殖相关基因的患者易发生转移,且单用三苯氧胺疗效不佳,这可能是Luminal B预后相对较差的原因之一。Langerod等[6]对患者的长期跟踪随访结果发现,Luminal型的远期(5～8年)预后比基底样亚型和Her-2阳性型更差,同时证实,Luminal B型由于存在Her-2阳性,较Luminal A型对三苯氧胺的反应性明显下降,但改用阿那曲唑可以提高内分泌治疗的疗效。基底样亚型(ER阴性、PR阴性、Her-2阴性)不同于Her-2阳性亚型,基底样亚型乳腺癌的高侵袭行为生物学机制尚不清楚。Nielsen等[7]对930例乳腺癌运用组织微陈列和免疫组化方法,发现基底样型乳腺癌不表达ER和Her-2/neu基因,而表达CK5或CK6、CK17、HER-1和c2KIT。其中HER-1表达约占54%，是独立于淋巴结转移和肿瘤大小之外的预后因素。Torsten[8]认为对于基底样亚型乳腺癌的靶向治疗,抗HER-1单抗可能是一条有效的靶向治疗途径。
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Dontu等[9]发现,和基底样亚型细胞一样,乳腺干细胞也同样表达CK5、CK14、α6-整合素、波丝蛋白、αβ-晶体蛋白等,因此推断基底样亚型肿瘤细胞可能起源于最原始的ER阴性乳腺干细胞。
2其他与预后相关的分子分型
其他与预后密切相关的分子分型包括：(1)70基因预后分型：为了寻找一个能准确预测乳腺癌远处转移的指标，荷兰癌症研究所利用DNA微陈列技术，检测了117例腋窝淋巴结阴性年轻乳腺癌患者的基因表达谱,发现一组基因(包括70个基因)的表达谱能准确地判断预后，表达预后差信号患者发生远处转移的风险是表达预后好信号患者的28倍[3]；(2)21基因复发分数分型：Paik等[3]利用高通量的即时逆转聚合酶链反应技术，检测NSABP B-14试验患者石蜡标本的21个基因表达水平，并用特定的公式来计算每例患者的复发分数，根据复发分数将患者分为低、中、高复发组，其10年远处转移率分别为6.8%、14.3%、和30.5%,低复发组与高复发组的远处转移率差异率有统计学意义(P<0.001)；多因素分析结果表明，此复发分数分型是一个独立于年龄和肿瘤大小的复发预测因子；(3)伤口反应型：Chang等[3]利用cDNA微陈列技术，测定了10个不同解剖部位的成纤维细胞对血清反应的基因表达情况，筛选出512个基因的成纤维细胞核心血清反应基因(CSR)，再在乳腺癌基因数据库中检测CSR基因表达谱，将患者分为血清激活基因和血清静止基因表达两组；随访资料显示，CSR信号激活组较静止组更易发生远处转移(P=0.013)和死亡(P=0.041)，多因素分析提示，CSR信号是一个独立预后预测因子(P=0.009)。Chang等[3]通过寡核苷酸微陈列技术，检测了295例乳腺癌患者的伤口反应基因表达谱，同样发现CSR信号激活组较静止组预后差，多因素分析显示，该分型是一个独立的远处转移和预后预测因子；(4)两基因表达分型：Ma等[3]应用寡核苷酸微阵列及激光捕获显微切割技术检测了60例(47.2%的患者淋巴结阳性)行TAM单药治疗的乳腺癌患者的基因表达情况，发现HXOB13和IL17BR两基因表达的比值(HXOB13/IL17BR)能预测TAM治疗疗效，单因素和多因素分析的OR分别为10.17(P=0.003)和7.3(P=0.0022)，高HXOB13/IL17BR比值提示患者预后较差；(5)肺转移相关基因分型：Mini等[10]发现了一个介导乳腺癌肺转移的基因组，该基因组包含一些能够同时促进癌细胞在原发肿瘤部位和肺部微环境生长的双重功能的基因，以及介导乳腺癌选择性肺转移的基因；乳腺癌选择性肺转移基因高表达的患者较低表达者易发生肺转移(P=0.001)；(6)缺氧反应信号分型：Chi[11]等利用DNA微陈技术检测了肾近端上皮细胞、乳腺上皮细胞、平滑肌细胞以及内皮细胞对缺氧的反应，发现不同细胞对缺氧的反应存在很多相似之处，并在表达相似的基因中筛选出一组基因，定义为缺氧反应信号，并利用乳腺癌基因数据库研究了此信号对预后的预测作用，结果表明，高表达缺氧反应信号者预后较差；(7)癌基因信号通路分型：Bild等[12]利用DNA微陈列技术检测了不同肿瘤的癌基因信号通路(Myc、Ras、E2F3、Src和β-catenin)的激活情况，发现根据其激活状态不同所分的不同亚型乳腺癌具有不同预后，并可预测靶向药物治疗的敏感性；(8)侵袭性基因信号分型：Liu等[13]通过比较CD44+ 、D24-致瘤细胞和正常乳腺上皮细胞的基因表达谱，筛选出含有186个基因的侵袭性基因信号(invasiveness gene signature,IGS),并评价了IGS与预后的关系，结果显示，IGS是一个独立的预后预测因子(P<0.001)；对于按照NIH标准确定为高危复发的患者，IGS能进一步将其分为预后好和差的两组，两组的10年无转移生存率分别为81%和57%，差异有统计学意义(P<0.001)提示基于IGS的分型具有较好的预后预测能力。, http://www.100md.com(张品南 陈艳梅)
乳腺癌是多基因参与、多步骤发生的恶性肿瘤,基因表达谱的不同使得乳腺癌具有不同的生物学特征,而乳腺癌的异质性导致了病理类型与分期相同的患者对临床治疗的反应及预后会有很大差别。确定一种能准确反映乳腺癌治疗疗效及预后的分型对进行个体化治疗和改善乳腺癌患者预后具有重要意义。基因芯片技术的开发利用与2004年完整的人类基因图的公布推动了乳腺癌分子分型的研究与分子靶向治疗的研发有了一个飞跃性的发展。现就目前已发现的基于基因表达的乳腺癌分子分型与分子靶向治疗加以综述[1]。
1 固有分子分型
2000年，Perou等[2]首先报道了人类乳腺癌的固有分子分型，他对65例乳腺癌手术标本(含20例新辅助化疗前后的标本)和17株乳腺细胞株,利用含有8012个人类基因的CDNA微陈列进行检测,通过聚类分析等方法筛选出496个基因进行基因表达谱的测定,发现乳腺癌可以分为basal-like、Luminal-like、erB-2阳性型和normal breast-like型。该分型提示,在雌激素受体阴性的乳腺癌中,至少包含basal-like和erB-2+两个生物学特征明显不同的亚型,应该区别对待。之后,Sorlie等[3]对84例乳腺癌组织进行基因表达谱的检测,发现Luminal-like型又可分为Luminal A、Luminal B和LuminalC 3个亚型,随访结果显示,basal-like型和erbB-2+型乳腺癌预后最差,Luminal A型预后最好,LuminalC型在Luminal-like型中预后最差。进一步研究发现,18例乳腺癌易感基因BRCA1突变的乳腺癌,大多表达basal-like型的基因谱[3]。Hu等[3]利用不同的基因芯片检测了更多基因的表达情况,也证实该固有分型与患者的预后密切相关。研究发现，高外显乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2突变及基因组重排与乳腺癌密切相关，BRCA1突变的患者乳腺癌的风险高达80%。与BRCA1相关的乳腺癌常常是ER阳性,HER2阴性的高级别基底细胞样型肿瘤[4]。
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Luminal A和Luminal B型均属于ER或PR阳性乳腺癌,前者由于Her-2阴性、后者Her-2阳性,其内分泌疗效和预后较后者好,Sotiriou等[5]发现Luminal B型和basal-like亚型均高表达与预后差相关的ki-67和PCNA,表达这两种与细胞周期和增殖相关基因的患者易发生转移,且单用三苯氧胺疗效不佳,这可能是Luminal B预后相对较差的原因之一。Langerod等[6]对患者的长期跟踪随访结果发现,Luminal型的远期(5～8年)预后比基底样亚型和Her-2阳性型更差,同时证实,Luminal B型由于存在Her-2阳性,较Luminal A型对三苯氧胺的反应性明显下降,但改用阿那曲唑可以提高内分泌治疗的疗效。基底样亚型(ER阴性、PR阴性、Her-2阴性)不同于Her-2阳性亚型,基底样亚型乳腺癌的高侵袭行为生物学机制尚不清楚。Nielsen等[7]对930例乳腺癌运用组织微陈列和免疫组化方法,发现基底样型乳腺癌不表达ER和Her-2/neu基因,而表达CK5或CK6、CK17、HER-1和c2KIT。其中HER-1表达约占54%，是独立于淋巴结转移和肿瘤大小之外的预后因素。Torsten[8]认为对于基底样亚型乳腺癌的靶向治疗,抗HER-1单抗可能是一条有效的靶向治疗途径。
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Dontu等[9]发现,和基底样亚型细胞一样,乳腺干细胞也同样表达CK5、CK14、α6-整合素、波丝蛋白、αβ-晶体蛋白等,因此推断基底样亚型肿瘤细胞可能起源于最原始的ER阴性乳腺干细胞。
2其他与预后相关的分子分型
其他与预后密切相关的分子分型包括：(1)70基因预后分型：为了寻找一个能准确预测乳腺癌远处转移的指标，荷兰癌症研究所利用DNA微陈列技术，检测了117例腋窝淋巴结阴性年轻乳腺癌患者的基因表达谱,发现一组基因(包括70个基因)的表达谱能准确地判断预后，表达预后差信号患者发生远处转移的风险是表达预后好信号患者的28倍[3]；(2)21基因复发分数分型：Paik等[3]利用高通量的即时逆转聚合酶链反应技术，检测NSABP B-14试验患者石蜡标本的21个基因表达水平，并用特定的公式来计算每例患者的复发分数，根据复发分数将患者分为低、中、高复发组，其10年远处转移率分别为6.8%、14.3%、和30.5%,低复发组与高复发组的远处转移率差异率有统计学意义(P<0.001)；多因素分析结果表明，此复发分数分型是一个独立于年龄和肿瘤大小的复发预测因子；(3)伤口反应型：Chang等[3]利用cDNA微陈列技术，测定了10个不同解剖部位的成纤维细胞对血清反应的基因表达情况，筛选出512个基因的成纤维细胞核心血清反应基因(CSR)，再在乳腺癌基因数据库中检测CSR基因表达谱，将患者分为血清激活基因和血清静止基因表达两组；随访资料显示，CSR信号激活组较静止组更易发生远处转移(P=0.013)和死亡(P=0.041)，多因素分析提示，CSR信号是一个独立预后预测因子(P=0.009)。Chang等[3]通过寡核苷酸微陈列技术，检测了295例乳腺癌患者的伤口反应基因表达谱，同样发现CSR信号激活组较静止组预后差，多因素分析显示，该分型是一个独立的远处转移和预后预测因子；(4)两基因表达分型：Ma等[3]应用寡核苷酸微阵列及激光捕获显微切割技术检测了60例(47.2%的患者淋巴结阳性)行TAM单药治疗的乳腺癌患者的基因表达情况，发现HXOB13和IL17BR两基因表达的比值(HXOB13/IL17BR)能预测TAM治疗疗效，单因素和多因素分析的OR分别为10.17(P=0.003)和7.3(P=0.0022)，高HXOB13/IL17BR比值提示患者预后较差；(5)肺转移相关基因分型：Mini等[10]发现了一个介导乳腺癌肺转移的基因组，该基因组包含一些能够同时促进癌细胞在原发肿瘤部位和肺部微环境生长的双重功能的基因，以及介导乳腺癌选择性肺转移的基因；乳腺癌选择性肺转移基因高表达的患者较低表达者易发生肺转移(P=0.001)；(6)缺氧反应信号分型：Chi[11]等利用DNA微陈技术检测了肾近端上皮细胞、乳腺上皮细胞、平滑肌细胞以及内皮细胞对缺氧的反应，发现不同细胞对缺氧的反应存在很多相似之处，并在表达相似的基因中筛选出一组基因，定义为缺氧反应信号，并利用乳腺癌基因数据库研究了此信号对预后的预测作用，结果表明，高表达缺氧反应信号者预后较差；(7)癌基因信号通路分型：Bild等[12]利用DNA微陈列技术检测了不同肿瘤的癌基因信号通路(Myc、Ras、E2F3、Src和β-catenin)的激活情况，发现根据其激活状态不同所分的不同亚型乳腺癌具有不同预后，并可预测靶向药物治疗的敏感性；(8)侵袭性基因信号分型：Liu等[13]通过比较CD44+ 、D24-致瘤细胞和正常乳腺上皮细胞的基因表达谱，筛选出含有186个基因的侵袭性基因信号(invasiveness gene signature,IGS),并评价了IGS与预后的关系，结果显示，IGS是一个独立的预后预测因子(P<0.001)；对于按照NIH标准确定为高危复发的患者，IGS能进一步将其分为预后好和差的两组，两组的10年无转移生存率分别为81%和57%，差异有统计学意义(P<0.001)提示基于IGS的分型具有较好的预后预测能力。, http://www.100md.com(张品南 陈艳梅)