酒精性肝病发病机制研究进展(1)
【摘要】酒精性肝病在我国近年来有逐渐增多的趋势，酗酒成为我国继病毒性肝炎之后导致肝损害的第二大病因。本文就近年ALD发病机制在遗传、酒精的直接毒性作用、营养失调以及细胞因子分泌调控紊乱对肝细胞与细胞外基质相互作用的影响等方面的研究进展作一综述。
【关键词】酒精性肝病；发病机制;细胞因子；研究；进展
Alcoholic liver disease pathogenesis reseach development LIU Jian-hua，YANG Ji-wu，XIA Qiong，XIAO Hai-peng. Yunnan Dali College Clinical Medical School，Dali 671000，China
【Abstract】Alcoholic liver disease has increased in re cent years in China; China has become the alcohol liver damage to viral hepatitis after the second cause. Based on recent ALD pathogenesis in genetic, alcohol directly, malnutrition and toxic effects of cytokines secretion regulation of liver cells and disorder of extracellular base qualitative aspects of the interaction between the research progresses are reviewed in this paper.
, 百拇医药
【Key words】Alcoholic liver disease；Pathogenesis;Cytokines；Reseach；Development
酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是因为长期过度大量饮酒所造成对肝脏的损害。通过国内外的大量研究，ALD的致病因子已经清楚，即与大量酗酒有很大关系，然而其发病机制却仍然在研究阶段。因此，研究ALD的机制，具有重要的理论意义和临床价值。
1ALD发病机制
1.1酒精及其代谢产物酒精性肝病(ALD)的发生机理可能是多种因素共同作用的结果。肝脏是酒精代谢、降解的主要场所。乙醇在代谢过程中产生的乙醛具有强烈的生化反应和毒性作用，有研究表明乙醛可促进星状细胞活化，促进肝胶原合成而引起细胞外基质在肝脏内沉积，肝纤维化形成，进而造成肝硬化[1]。
, 百拇医药
1.2肝星形细胞(HSC)在肝细胞和肝血窦之间的Disse间隙中，存在一种肝星形细胞(HSC)，其激活与酒精性肝纤维化有着非常密切的关系。酒精导致的肝脏炎症反应，激活Kuppfer细胞，后从而产生大量细胞因子，进而激活HSC导致肝纤维化。酒精也可直接在肝组织中激活肝星形细胞，使之成为肌成纤维细胞样细胞，然后再产生促纤维化细胞因子TGF-1，最终使肝脏出现一系列病变，从而导致酒精性肝纤维化[2]。
1.3Kupfer细胞与内毒素Kupfer细胞是ALD和纤维化细胞因子的主要来源，Kupfer细胞的激活是酒精性肝病的一个重要的病理生理机制。它同肝窦内皮细胞及血小板一样，可以分泌多种物质特别是细胞因子作用于HSC，包括活性氧族、TGF-1、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)等。HSC活化后，表型发生改变，细胞突起增多，脱出维生素A颗粒，并出现一些功能上的改变，如：(1)增殖增加；(2)凋亡减少；(3)具有移动性；(4)具有收缩性；(5)具有化学趋化作用；(6)合成ECM的种类及数量发生变化：(7)合成一系列细胞因子。内毒素是嗜酒者体内Kupfer细胞激活昀重要介质。酒精被肠道黏膜吸收后，可直接改变肠道中正常菌丛的比例，从而导致G-菌在肠道内过度生长，使肠壁对内毒素的防御能力下降，黏膜的渗透性增加，再加上嗜酒者免疫系统对内毒素的清除能力下降等因素，使血液内毒素升高，造成对机体肝脏的损害[3]。酒精促进肠源性的内毒素向门脉循环转移，进入肝脏的内毒素与Kupfer细胞上的CD14结合，释放各类炎症及促纤维化因子。
, 百拇医药
1.4氧化应激和脂质过氧化酒精在肝细胞内通过细胞色素P450IIEl和酒精脱氢酶介导氧化形成很多自由基，包括OH-、O2-、H2O2等，这些自由基具有极强氧化能力，可攻击游离或结合的不饱和脂肪酸形成脂质过氧化物，这个过程称为脂质过氧化。从某种角度上讲，脂质过氧化是机体正常生理过程，但过度的脂质过氧化却可以造成肝脏组织损伤。氧化应激和脂质过氧化、肠源性内毒素是ALD的2个重要致病机制与库普弗细胞有密切关系，MDA是氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的产物，它产生的量与氧自由基的量相平行，亦与脂质过氧化的程度相平行，故检测MDA同时可反映氧自由基的水平及脂质过氧化的程度[4]。
1.5免疫反应长期过度饮用大剂量酒精能够导致机体的胃肠道防御屏障功能逐渐减弱，肠道细菌产生的一系列内毒素就会在胃肠道吸收，然后经门静脉途径进入肝脏内，从而激发肝脏内的免疫反应。促炎因子、促纤维化因子(如TNF-α、TGF-1)增加，抗炎、抗纤维化因子(如IL-10)减少，诱发肝组织炎症，启动肝组织纤维化[5]。ALD患者普遍存在体液免疫和细胞免疫的异常。如酗酒者的迟发性过敏反应受损害，体外促细胞分裂剂应答降低，循环T细胞减少，肝内CD4+与CD8+T细胞减少，通过酒精透明小体表达的体外淋巴因子生成减少以及自发性细胞介导的细胞毒性作用增强等现象均已在体外获得证明[5]。
, 百拇医药
1.6铁超负荷临床研究发现，ALD患者体内铁超负荷，常反映在血清铁指标，如转铁蛋白饱和度、铁蛋白及肝脏铁浓度的增高。即使少量至中量的酒精摄人也会增加铁超负荷的发生率。饮酒致机体铁稳态失衡，铁超负荷与酒精对肝脏损伤呈协同作用。最近Harrison-Findik等通过一系列体内、外实验首次提出hepcidin(一种由肝脏合成的富含半胱氨酸小分子肽)参与了酒精引起的肝脏铁超负荷。铁超负荷可通过多种途径加重肝损伤，铁可诱导自由基的形成、增加肝细胞的氧化应激反应、促进脂质过氧化，导致细胞器破坏、引起肝组织损伤等[6]。
1.7细胞因子细胞因子主要功能是激活炎症细胞，调节其参与组织损伤、修复发生发展过程。Song认为细胞因子是肝脏众多细胞间信息传递的介质，其在一些肝损伤乃至肝纤维化中可能发挥重要作用。库普弗细胞能够通过分泌炎症介质，招募中性粒细胞、淋巴细胞浸润，从而导致肝脏内炎症反应，参与ADL病变[7]。库普弗细胞完全活化的模式有两种：(1)细胞因子、IFN-1和始动剂如LPS参与此过程中，IFN预处理库普弗细胞始动剂使其完全活化，分泌溶细胞性蛋白水解酶和TNF-α，可以破坏肿瘤细胞，使其抗原提呈功能减弱。(2)库普弗细胞产生TGF-1、TNF-α、IFN-α、IL-6、IL-10、PDGF等细胞因子而活化，细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α等是炎症反应性介质，引起肝细胞变性、坏死及纤维组织增生，酒精对肠道黏膜的损害，使肠道内毒素吸收增加导致Kupffer细胞功能处于高饱和状态，对内毒素吞噬降解功能低下，血液中内毒素含量上升，刺激单核细胞和血管内皮细胞过量分泌TGF-βl、IL-6、IL-8、TNF-α引起肝细胞变性、坏死及纤维组织增生[7]。, 百拇医药(刘剑华 杨继武 夏琼 肖海鹏1)
【关键词】酒精性肝病；发病机制;细胞因子；研究；进展
Alcoholic liver disease pathogenesis reseach development LIU Jian-hua，YANG Ji-wu，XIA Qiong，XIAO Hai-peng. Yunnan Dali College Clinical Medical School，Dali 671000，China
【Abstract】Alcoholic liver disease has increased in re cent years in China; China has become the alcohol liver damage to viral hepatitis after the second cause. Based on recent ALD pathogenesis in genetic, alcohol directly, malnutrition and toxic effects of cytokines secretion regulation of liver cells and disorder of extracellular base qualitative aspects of the interaction between the research progresses are reviewed in this paper.
, 百拇医药
【Key words】Alcoholic liver disease；Pathogenesis;Cytokines；Reseach；Development
酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是因为长期过度大量饮酒所造成对肝脏的损害。通过国内外的大量研究，ALD的致病因子已经清楚，即与大量酗酒有很大关系，然而其发病机制却仍然在研究阶段。因此，研究ALD的机制，具有重要的理论意义和临床价值。
1ALD发病机制
1.1酒精及其代谢产物酒精性肝病(ALD)的发生机理可能是多种因素共同作用的结果。肝脏是酒精代谢、降解的主要场所。乙醇在代谢过程中产生的乙醛具有强烈的生化反应和毒性作用，有研究表明乙醛可促进星状细胞活化，促进肝胶原合成而引起细胞外基质在肝脏内沉积，肝纤维化形成，进而造成肝硬化[1]。
, 百拇医药
1.2肝星形细胞(HSC)在肝细胞和肝血窦之间的Disse间隙中，存在一种肝星形细胞(HSC)，其激活与酒精性肝纤维化有着非常密切的关系。酒精导致的肝脏炎症反应，激活Kuppfer细胞，后从而产生大量细胞因子，进而激活HSC导致肝纤维化。酒精也可直接在肝组织中激活肝星形细胞，使之成为肌成纤维细胞样细胞，然后再产生促纤维化细胞因子TGF-1，最终使肝脏出现一系列病变，从而导致酒精性肝纤维化[2]。
1.3Kupfer细胞与内毒素Kupfer细胞是ALD和纤维化细胞因子的主要来源，Kupfer细胞的激活是酒精性肝病的一个重要的病理生理机制。它同肝窦内皮细胞及血小板一样，可以分泌多种物质特别是细胞因子作用于HSC，包括活性氧族、TGF-1、血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)等。HSC活化后，表型发生改变，细胞突起增多，脱出维生素A颗粒，并出现一些功能上的改变，如：(1)增殖增加；(2)凋亡减少；(3)具有移动性；(4)具有收缩性；(5)具有化学趋化作用；(6)合成ECM的种类及数量发生变化：(7)合成一系列细胞因子。内毒素是嗜酒者体内Kupfer细胞激活昀重要介质。酒精被肠道黏膜吸收后，可直接改变肠道中正常菌丛的比例，从而导致G-菌在肠道内过度生长，使肠壁对内毒素的防御能力下降，黏膜的渗透性增加，再加上嗜酒者免疫系统对内毒素的清除能力下降等因素，使血液内毒素升高，造成对机体肝脏的损害[3]。酒精促进肠源性的内毒素向门脉循环转移，进入肝脏的内毒素与Kupfer细胞上的CD14结合，释放各类炎症及促纤维化因子。
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1.4氧化应激和脂质过氧化酒精在肝细胞内通过细胞色素P450IIEl和酒精脱氢酶介导氧化形成很多自由基，包括OH-、O2-、H2O2等，这些自由基具有极强氧化能力，可攻击游离或结合的不饱和脂肪酸形成脂质过氧化物，这个过程称为脂质过氧化。从某种角度上讲，脂质过氧化是机体正常生理过程，但过度的脂质过氧化却可以造成肝脏组织损伤。氧化应激和脂质过氧化、肠源性内毒素是ALD的2个重要致病机制与库普弗细胞有密切关系，MDA是氧自由基与生物膜多不饱和脂肪酸发生脂质过氧化的产物，它产生的量与氧自由基的量相平行，亦与脂质过氧化的程度相平行，故检测MDA同时可反映氧自由基的水平及脂质过氧化的程度[4]。
1.5免疫反应长期过度饮用大剂量酒精能够导致机体的胃肠道防御屏障功能逐渐减弱，肠道细菌产生的一系列内毒素就会在胃肠道吸收，然后经门静脉途径进入肝脏内，从而激发肝脏内的免疫反应。促炎因子、促纤维化因子(如TNF-α、TGF-1)增加，抗炎、抗纤维化因子(如IL-10)减少，诱发肝组织炎症，启动肝组织纤维化[5]。ALD患者普遍存在体液免疫和细胞免疫的异常。如酗酒者的迟发性过敏反应受损害，体外促细胞分裂剂应答降低，循环T细胞减少，肝内CD4+与CD8+T细胞减少，通过酒精透明小体表达的体外淋巴因子生成减少以及自发性细胞介导的细胞毒性作用增强等现象均已在体外获得证明[5]。
, 百拇医药
1.6铁超负荷临床研究发现，ALD患者体内铁超负荷，常反映在血清铁指标，如转铁蛋白饱和度、铁蛋白及肝脏铁浓度的增高。即使少量至中量的酒精摄人也会增加铁超负荷的发生率。饮酒致机体铁稳态失衡，铁超负荷与酒精对肝脏损伤呈协同作用。最近Harrison-Findik等通过一系列体内、外实验首次提出hepcidin(一种由肝脏合成的富含半胱氨酸小分子肽)参与了酒精引起的肝脏铁超负荷。铁超负荷可通过多种途径加重肝损伤，铁可诱导自由基的形成、增加肝细胞的氧化应激反应、促进脂质过氧化，导致细胞器破坏、引起肝组织损伤等[6]。
1.7细胞因子细胞因子主要功能是激活炎症细胞，调节其参与组织损伤、修复发生发展过程。Song认为细胞因子是肝脏众多细胞间信息传递的介质，其在一些肝损伤乃至肝纤维化中可能发挥重要作用。库普弗细胞能够通过分泌炎症介质，招募中性粒细胞、淋巴细胞浸润，从而导致肝脏内炎症反应，参与ADL病变[7]。库普弗细胞完全活化的模式有两种：(1)细胞因子、IFN-1和始动剂如LPS参与此过程中，IFN预处理库普弗细胞始动剂使其完全活化，分泌溶细胞性蛋白水解酶和TNF-α，可以破坏肿瘤细胞，使其抗原提呈功能减弱。(2)库普弗细胞产生TGF-1、TNF-α、IFN-α、IL-6、IL-10、PDGF等细胞因子而活化，细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α等是炎症反应性介质，引起肝细胞变性、坏死及纤维组织增生，酒精对肠道黏膜的损害，使肠道内毒素吸收增加导致Kupffer细胞功能处于高饱和状态，对内毒素吞噬降解功能低下，血液中内毒素含量上升，刺激单核细胞和血管内皮细胞过量分泌TGF-βl、IL-6、IL-8、TNF-α引起肝细胞变性、坏死及纤维组织增生[7]。, 百拇医药(刘剑华 杨继武 夏琼 肖海鹏1)
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