核因子-κB对慢性炎性骨病作用的研究进展(1)
【摘要】核因子-kappa B 是一种重要的核内转录因子,在细胞炎性反应、免疫反应以及细胞凋亡等过程中起着非常重要的作用,并在炎性骨病的发生及发展起着重要的作用。本文就近年来其在炎性骨病中的作用做一综述。
【关键词】核因子-kappa B；慢性炎性骨病；作用研究
Research progress of the correlation between nuclear factor kappa B and chronic inflammatory bone diseases LUO Hong-can1,HE Hong-bing2,1Kunming Medical College ,Kunming 650031，China
【Abstract】Nuclear factor-kappa B(NF-κB) is an important transcription factor which have the special DNA-binding.It play a major role in the inflammatory diseases,immune responses and apoptosis.This review resents the role of NF-κB in chronic inflammatory bone diseases such as rheumatoid arthritis and periodontitis,and the research progression of some therapy of NF-κB is also introduced.
, 百拇医药
【Key word】Nuclear factor kappa B；Chronic inflammatory bone diseases；Relationship research
核因子-kappa B(NF-κB)家族包括NF-κB1 (p50/p105)、NF-κB2 (p52/p100)、p65(RelA)、RelB以及c-Rel[1]。活化的NF-κB能与DNA上特异的κB受体结合，从而参与炎症和免疫调控。以慢性牙周炎及类风湿性关节炎(RA)为代表的慢性炎性骨病是严重影响人类健康的自身免疫性疾病，虽然它的发病机制还不尽清楚，但是NF-κB对慢性炎性骨病的相关作用研究已成为近几年的研究重点，作者就其相关作用做一综述。
1NF-κB的组成、结构
NF-κB (nuclear factorκB)是一类具有重要生理功能的转录因子,它能调节许多细胞基因的表达,在炎症反应、免疫反应、细胞增殖、细胞凋亡等生理活动中发挥重要作用。NF-κB是由5种亚单位构成的同源或异源二聚体蛋白质，哺乳动物NF-κB转录因子家族(又称Rel家族)包括以下成员，即NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p52/p100)、p65(RelA)、RelB以及c-Rel[1,2]。尽管NF-κB是指所有的Rel蛋白二聚体,但鉴于p50/p65是第一个鉴定的NF-κB,而且在多种细胞中含量丰富,所以习惯上NF-κB仍指p50/p65。所有NF-κB家族成员N末端都含有约300个氨基酸构成的高度保守的Rel同源结构域(RHD)，该区域参与DNA结合及二聚体形成。与NF-κB结合的DNA核心序列为5′-GGGRNNYYCC23′[3,4],RHD的C末端含有核定位序列(NLS)，在大多数未受刺激、非疾病状态的哺乳动物细胞胞质中，NLS与被称作NF-κB抑制剂的IκB蛋白结合而使NF-κB处于无活性状态[5]。
, 百拇医药
2NF-κB的活化和功能
体内多种因子参与NF-κB活性的调节，其中最重要的是IκB激酶(IκB kinase,IκK)。传统认为IKK包括三个亚基：IKKα(IKK1)、IKKβ(IKK2)和调节亚基IKKγ，但最新发现其有新成员IKKε。在静止细胞胞液中,NF-κB与IκB(κB的抑制剂)结合,处于失活状态。细胞活化传递的信号激活IκB激酶(IKK),IKK催化IκBα(Ser32、Ser36)和IκBβ(Ser19、Ser32)磷酸化,使IκB与NF-κB解离后被降解,于是NF-κB进入核内,调节多种基因转录。
近来发现的IL-17也是可以活化NF-κB一种前炎症细胞因子，其主要由活化的T细胞产生，并能诱导活化T细胞，促进滑膜细胞分泌多种细胞因子，它是一种强大的前炎症细胞因子，也是炎症反应的调节因子[6]，可以刺激T细胞、成纤维细胞、角质细胞、上皮细胞、内皮细胞和关节滑膜细胞等分泌产生IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、PGE2(前列腺素E2)、MMP-1(基质金属蛋白酶)、MMP-3、MCP-1(单核细胞化学趋化蛋白-1)、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和炎性细胞因子趋化因子的产生，从而促进IKK活化以激活NF-κB[7,8]。有研究表明IL-17可以抑制IRF-1的DNA位点的活性的来影响NF-κB的活化[9]。IL-17还可以诱导细胞核因子NF-κB受体活化因子配体(RNKL)的表达，破坏RANKL/OPG平衡,从而导致破骨细胞增殖以及骨破坏。
, http://www.100md.com
NF-κB在调节免疫细胞的生长分化和机体防御反应发挥着重要生理功能，同时NF-κB还是调控许多细胞因子、细胞黏附分子、趋化因子及急性反应蛋白等基因表达的重要因子。现在比较明确的是NF-κB活化后可增强TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、细胞集落刺激因子(GM-CSF)、环氧化酶2(COX-2)等的基因转录水平以参与机体的免疫防御反应。有研究表明，NF-κB在Th1细胞介导的迟发性免疫反应中起着关键作用[10]。同时它能还能增强VCAM-1，ICAM-1等的表达[11]。NF-κB还是机体抗凋亡的重要因子之一。对NF-κB缺失小鼠的分析发现,NF-κB具有抑制凋亡的功能[12,13],它的抗凋亡活性可通过诱导细胞中多种凋亡抑制因子如c-IAPs、casper/c-FLIP、A1(Bf11)、TRAF1和TRAF2等的表达实现,通过TNFR1途径将信号转至caspase8,再激活caspase3,最后酶切死亡底物,使细胞凋亡[ 14]。通过TRAF2(TNF受体相关蛋白)也可激活NF-κB。TRAF2通过结合NF-κB诱导产生的IK激酶而活化NF-κB,活化的NF-κB迅速进入细胞核,活化编码包括IAPs在内的多种抗凋亡基因的表达,从而发挥抗凋亡活性[14,15]。NF-κB还能抑制DNA损伤引起的通过线粒体途径实现的细胞凋亡；此外,NF-κB还可通过抑制促凋亡的信号途径来发挥作用，如NF-κB与活化蛋白AP-1协调作用，减少Fas/FasL系统的表达，也是其抑制凋亡的重要机制之一[16]。
, http://www.100md.com
3NF-κB与慢性炎性骨病的关系
以慢性牙周炎及类风湿性关节炎(RA)为代表的慢性炎性骨病是严重影响人类健康的自身免疫性疾病。慢性牙周炎与类风湿性关节无论是在临床和病理表现上均有很大相似性。目前研究认为,许多细胞因子在其发病过程中起着重要的作用。这些细胞因子,大部分由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和T细胞分泌[17]。其中IL-1、TNF-α、IL-6、IL-17、PGE2、PDGF(血小板衍生生长因子)等是比较明确的致病因子。IL-1能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化、促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放前列腺素E2(PGE2)和胶原酶。PGE2和胶原酶能引起牙周连接组织和牙槽骨的炎症反应、软骨基质的崩解,也可造成关节损伤[18]。TNF-α可刺激软骨内蛋白多糖的吸收并抑制其合成,使软骨降解。研究表明慢性牙周炎患者牙周组织中TNF-α表达明显增高，TNF-α具有许多与IL-1相似的作用,也可使PGE2和胶原酶释放增加,引起骨和软骨的吸收破坏[19]。IL-6可强力诱导急性期反应蛋白,如C反应蛋白。诱导B细胞分化为能分泌IgG型抗体的浆细胞。介导前列腺素类因子的生成，还可促进IL-1、TNF-α的分泌。, 百拇医药(罗红灿 和红兵)
【关键词】核因子-kappa B；慢性炎性骨病；作用研究
Research progress of the correlation between nuclear factor kappa B and chronic inflammatory bone diseases LUO Hong-can1,HE Hong-bing2,1Kunming Medical College ,Kunming 650031，China
【Abstract】Nuclear factor-kappa B(NF-κB) is an important transcription factor which have the special DNA-binding.It play a major role in the inflammatory diseases,immune responses and apoptosis.This review resents the role of NF-κB in chronic inflammatory bone diseases such as rheumatoid arthritis and periodontitis,and the research progression of some therapy of NF-κB is also introduced.
, 百拇医药
【Key word】Nuclear factor kappa B；Chronic inflammatory bone diseases；Relationship research
核因子-kappa B(NF-κB)家族包括NF-κB1 (p50/p105)、NF-κB2 (p52/p100)、p65(RelA)、RelB以及c-Rel[1]。活化的NF-κB能与DNA上特异的κB受体结合，从而参与炎症和免疫调控。以慢性牙周炎及类风湿性关节炎(RA)为代表的慢性炎性骨病是严重影响人类健康的自身免疫性疾病，虽然它的发病机制还不尽清楚，但是NF-κB对慢性炎性骨病的相关作用研究已成为近几年的研究重点，作者就其相关作用做一综述。
1NF-κB的组成、结构
NF-κB (nuclear factorκB)是一类具有重要生理功能的转录因子,它能调节许多细胞基因的表达,在炎症反应、免疫反应、细胞增殖、细胞凋亡等生理活动中发挥重要作用。NF-κB是由5种亚单位构成的同源或异源二聚体蛋白质，哺乳动物NF-κB转录因子家族(又称Rel家族)包括以下成员，即NF-κB1(p50/p105)、NF-κB2(p52/p100)、p65(RelA)、RelB以及c-Rel[1,2]。尽管NF-κB是指所有的Rel蛋白二聚体,但鉴于p50/p65是第一个鉴定的NF-κB,而且在多种细胞中含量丰富,所以习惯上NF-κB仍指p50/p65。所有NF-κB家族成员N末端都含有约300个氨基酸构成的高度保守的Rel同源结构域(RHD)，该区域参与DNA结合及二聚体形成。与NF-κB结合的DNA核心序列为5′-GGGRNNYYCC23′[3,4],RHD的C末端含有核定位序列(NLS)，在大多数未受刺激、非疾病状态的哺乳动物细胞胞质中，NLS与被称作NF-κB抑制剂的IκB蛋白结合而使NF-κB处于无活性状态[5]。
, 百拇医药
2NF-κB的活化和功能
体内多种因子参与NF-κB活性的调节，其中最重要的是IκB激酶(IκB kinase,IκK)。传统认为IKK包括三个亚基：IKKα(IKK1)、IKKβ(IKK2)和调节亚基IKKγ，但最新发现其有新成员IKKε。在静止细胞胞液中,NF-κB与IκB(κB的抑制剂)结合,处于失活状态。细胞活化传递的信号激活IκB激酶(IKK),IKK催化IκBα(Ser32、Ser36)和IκBβ(Ser19、Ser32)磷酸化,使IκB与NF-κB解离后被降解,于是NF-κB进入核内,调节多种基因转录。
近来发现的IL-17也是可以活化NF-κB一种前炎症细胞因子，其主要由活化的T细胞产生，并能诱导活化T细胞，促进滑膜细胞分泌多种细胞因子，它是一种强大的前炎症细胞因子，也是炎症反应的调节因子[6]，可以刺激T细胞、成纤维细胞、角质细胞、上皮细胞、内皮细胞和关节滑膜细胞等分泌产生IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、PGE2(前列腺素E2)、MMP-1(基质金属蛋白酶)、MMP-3、MCP-1(单核细胞化学趋化蛋白-1)、G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和炎性细胞因子趋化因子的产生，从而促进IKK活化以激活NF-κB[7,8]。有研究表明IL-17可以抑制IRF-1的DNA位点的活性的来影响NF-κB的活化[9]。IL-17还可以诱导细胞核因子NF-κB受体活化因子配体(RNKL)的表达，破坏RANKL/OPG平衡,从而导致破骨细胞增殖以及骨破坏。
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NF-κB在调节免疫细胞的生长分化和机体防御反应发挥着重要生理功能，同时NF-κB还是调控许多细胞因子、细胞黏附分子、趋化因子及急性反应蛋白等基因表达的重要因子。现在比较明确的是NF-κB活化后可增强TNF-a、IL-1、IL-6、IL-8、细胞集落刺激因子(GM-CSF)、环氧化酶2(COX-2)等的基因转录水平以参与机体的免疫防御反应。有研究表明，NF-κB在Th1细胞介导的迟发性免疫反应中起着关键作用[10]。同时它能还能增强VCAM-1，ICAM-1等的表达[11]。NF-κB还是机体抗凋亡的重要因子之一。对NF-κB缺失小鼠的分析发现,NF-κB具有抑制凋亡的功能[12,13],它的抗凋亡活性可通过诱导细胞中多种凋亡抑制因子如c-IAPs、casper/c-FLIP、A1(Bf11)、TRAF1和TRAF2等的表达实现,通过TNFR1途径将信号转至caspase8,再激活caspase3,最后酶切死亡底物,使细胞凋亡[ 14]。通过TRAF2(TNF受体相关蛋白)也可激活NF-κB。TRAF2通过结合NF-κB诱导产生的IK激酶而活化NF-κB,活化的NF-κB迅速进入细胞核,活化编码包括IAPs在内的多种抗凋亡基因的表达,从而发挥抗凋亡活性[14,15]。NF-κB还能抑制DNA损伤引起的通过线粒体途径实现的细胞凋亡；此外,NF-κB还可通过抑制促凋亡的信号途径来发挥作用，如NF-κB与活化蛋白AP-1协调作用，减少Fas/FasL系统的表达，也是其抑制凋亡的重要机制之一[16]。
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3NF-κB与慢性炎性骨病的关系
以慢性牙周炎及类风湿性关节炎(RA)为代表的慢性炎性骨病是严重影响人类健康的自身免疫性疾病。慢性牙周炎与类风湿性关节无论是在临床和病理表现上均有很大相似性。目前研究认为,许多细胞因子在其发病过程中起着重要的作用。这些细胞因子,大部分由单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和T细胞分泌[17]。其中IL-1、TNF-α、IL-6、IL-17、PGE2、PDGF(血小板衍生生长因子)等是比较明确的致病因子。IL-1能促进滑膜细胞和淋巴细胞的增殖和分化、促进滑膜细胞和软骨细胞合成并释放前列腺素E2(PGE2)和胶原酶。PGE2和胶原酶能引起牙周连接组织和牙槽骨的炎症反应、软骨基质的崩解,也可造成关节损伤[18]。TNF-α可刺激软骨内蛋白多糖的吸收并抑制其合成,使软骨降解。研究表明慢性牙周炎患者牙周组织中TNF-α表达明显增高，TNF-α具有许多与IL-1相似的作用,也可使PGE2和胶原酶释放增加,引起骨和软骨的吸收破坏[19]。IL-6可强力诱导急性期反应蛋白,如C反应蛋白。诱导B细胞分化为能分泌IgG型抗体的浆细胞。介导前列腺素类因子的生成，还可促进IL-1、TNF-α的分泌。, 百拇医药(罗红灿 和红兵)