JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展(2)
P38α通过数个机制在G1/S和G2/M期负调控细胞周期，包括下调细胞周期蛋白、上调周期素依赖性蛋白激酶抑制剂和调节肿瘤抑制基因P53[12]。此外，有报道P38γ通过γ辐射诱导调节G2期停滞。许多类型细胞应激发生凋亡的诱导作用也涉及P38α，这些效应可通过转录和转录后机制介导，这些机制影响死亡受体、生存通路或BCL-2蛋白。P38α诱导细胞凋亡的作用可能是通过刺激依赖和环境依赖的方式调节的。
此外，P38α还能通过两种途径介导细胞存活，一是调节自吞噬程序，二是直接磷酸化和灭活糖原合成酶激酶3β(GSK3β)，导致转录因子β-catenin蓄积[13]。最终，P38α涉及G2/M检查点，诱导细胞周期阻滞和DNA修复，P38α的这一功能能对抗化学治疗诱导的DNA损伤，也能导致癌细胞抵抗细胞凋亡[12]。P38α是多种细胞的重要分化调节因子，它能直接磷酸化和调节多个和组织特异性分化有关的转录因子的活性，在结肠癌细胞中，和P38α未被激活相比，P38α激活触发更多的细胞分化[14]。
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在大肠癌细胞株发现P38MAPK信号通路的几个负调节因子过表达，包括磷酸酶PPM1D和DUSP26、MAP3K凋亡信号激酶1(ASK1)抑制因子、谷胱甘肽S-转移酶Mu1(GSTM1)和GSTM2。在大肠癌中P38MAPK和MKK6的活性比正常组织低，这与在大肠癌细胞中增强的P38MAPK活性诱导细胞凋亡相符。此外，磷酸化P38α增加的水平与各种肿瘤的恶性度有关。MAPK通路与癌瘤中环氧合酶2(COX2)的表达及大肠癌中环氧合酶抑制剂的抗癌作用有关。例如,水杨酸盐经由一种p38α依赖性机制促进凋亡,并可能激活JNK。有明确的证据说明 MAPK在大肠癌生长因子相关性凋亡调节中具有一定作用。例如,胰岛素样生长因子Ⅰ的抗凋亡作用除了由PI3K/AKT通路介导外,还可由P38α,ERK及核因子κB介导。cAMP诱导凋亡蛋白2对大肠癌细胞系T84的凋亡抑制作用,是通过包括ERK1/2及P38α活化在内的机制引起的。内皮细胞选择素(E-selectin)活化P38α及ERK进而赋予HT-29和Lovo细胞迁移及生存优势[15]。
, 百拇医药 3JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌的治疗
P38α在产生促炎性细胞因子和细胞因子受体信号中继中起关键作用，这导致了大量小分子P38α抑制剂的发展。其中许多在临床前研究中表现出较高的特异性和有前途的结果。抑制P38α能增加对肿瘤的易感性，这表明P38α对肿瘤有抑制作用。然而，慢性炎症能有力的促进癌症的发生，细胞活素类是重要的癌细胞存活因子[16]，这些表明抑制P38α有利于治疗炎症相关的癌症，如结肠癌。P38α抑制剂治疗肿瘤进程中依赖P38MAPK活性的肿瘤可能是有用的，或者能联合DNA损害疗法，通过损害P38α介导的细胞周期阻滞和DNA修复机制触发癌细胞死亡[17]。此外，抑制P38MAPK能增加癌细胞对化学治疗药物的敏感性。例如P38MAPK抑制剂能增加癌细胞对5-Fu抗有丝分裂效应的敏感性[18]。然而，P38α可能诱导炎症应答，这是一个副作用，这能导致血管发生和入侵。
JNK在细胞增殖和诱导细胞死亡中的不同功能还被用来开发肽酶抑制剂和小分子的靶向治疗[19]。许多抑制剂对JNK的不同亚型缺乏特异性和选择性，例如SP-600125。现在已经开发出几个肽酶抑制剂，例如JNKI1，已经在小鼠模型的应用中取得成功[20]。鉴于JNK和P38MAPK抑制剂的快速发展，可预见在不久的将来通过若干新药物进行的靶向治疗将成功的应用于临床治疗大肠癌。
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4结语和展望
综上所述，目前笔者对JNK和P38MAPK信号通路及它们在大肠癌中的作用有了更清晰的认识，通过JNK和P38MAPK信号通路进行靶向治疗也取得了较大进展，但是，仍然有许多问题还没有完全清楚。通过对JNK和P38MAPK信号通路，以及JNK和P38MAPK信号通路与其他信号通路间的相互作用进行更进一步的研究，笔者确信对大肠癌进行更好更有效的治疗将成为现实[21]。
参考文献
[1]Kim YJ,Yoon SY,Kim JT,et al.NDRG2 expression decreases with tumor stages and regulates TCF/beta-catenin signaling in human colon carcinoma[J].Carcinogenesis,2009,30(4):598-605.
, 百拇医药
[2]Hoeft B,Linseisen J,Beckmann L,et al.Polymorphisms in fatty-acid-metabolism-related genes are associated with colorectal cancer risk[J].Carcinogenesis,2010,31(3):466-472.
[3]Zavodna K,Konecny M,Krivulcik T,et al.Genetic analysis of KRAS mutation status in metastatic colorectal cancer patients[J].Neoplasma,2009,56(3):275-278.
[4]Weston CR,Davis RJ.The JNK signal transduction pathway[J].Curr Opin Cell Biol,2007,19(2):142-149.
, 百拇医药
[5]Rincón M,Davis RJ.Regulation of the immune response by stress-activated protein kinases[J].Immunol Rev,2009,228(1):212-224.
[6]Cuenda A,Rousseau S.p38 MAP-kinases pathway regulation,function and role in human diseases[J].Biochim Biophys Acta,2007,1773(8):1358-1375.
[7]Whitmarsh AJ,Davis RJ.Role of mitogen-activated protein kinase kinase 4 in cancer[J].Oncogene,2007,26(22):3172-3184.
[8]Chang Q,Zhang Y,Beezhold KJ,et al.Sustained JNK1 activation is associated with altered histone H3 methylations in human liver cancer[J].J Hepatol,2009,50(2):323-333.
[9]Vivanco I,Palaskas N,Tran C,et al.Identification of the JNK signaling pathway as a functional target of the tumor suppressor PTEN[J].Cancer Cell,2007,11(6):555-569., http://www.100md.com(储诚森 吴佩)
此外，P38α还能通过两种途径介导细胞存活，一是调节自吞噬程序，二是直接磷酸化和灭活糖原合成酶激酶3β(GSK3β)，导致转录因子β-catenin蓄积[13]。最终，P38α涉及G2/M检查点，诱导细胞周期阻滞和DNA修复，P38α的这一功能能对抗化学治疗诱导的DNA损伤，也能导致癌细胞抵抗细胞凋亡[12]。P38α是多种细胞的重要分化调节因子，它能直接磷酸化和调节多个和组织特异性分化有关的转录因子的活性，在结肠癌细胞中，和P38α未被激活相比，P38α激活触发更多的细胞分化[14]。
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在大肠癌细胞株发现P38MAPK信号通路的几个负调节因子过表达，包括磷酸酶PPM1D和DUSP26、MAP3K凋亡信号激酶1(ASK1)抑制因子、谷胱甘肽S-转移酶Mu1(GSTM1)和GSTM2。在大肠癌中P38MAPK和MKK6的活性比正常组织低，这与在大肠癌细胞中增强的P38MAPK活性诱导细胞凋亡相符。此外，磷酸化P38α增加的水平与各种肿瘤的恶性度有关。MAPK通路与癌瘤中环氧合酶2(COX2)的表达及大肠癌中环氧合酶抑制剂的抗癌作用有关。例如,水杨酸盐经由一种p38α依赖性机制促进凋亡,并可能激活JNK。有明确的证据说明 MAPK在大肠癌生长因子相关性凋亡调节中具有一定作用。例如,胰岛素样生长因子Ⅰ的抗凋亡作用除了由PI3K/AKT通路介导外,还可由P38α,ERK及核因子κB介导。cAMP诱导凋亡蛋白2对大肠癌细胞系T84的凋亡抑制作用,是通过包括ERK1/2及P38α活化在内的机制引起的。内皮细胞选择素(E-selectin)活化P38α及ERK进而赋予HT-29和Lovo细胞迁移及生存优势[15]。
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P38α在产生促炎性细胞因子和细胞因子受体信号中继中起关键作用，这导致了大量小分子P38α抑制剂的发展。其中许多在临床前研究中表现出较高的特异性和有前途的结果。抑制P38α能增加对肿瘤的易感性，这表明P38α对肿瘤有抑制作用。然而，慢性炎症能有力的促进癌症的发生，细胞活素类是重要的癌细胞存活因子[16]，这些表明抑制P38α有利于治疗炎症相关的癌症，如结肠癌。P38α抑制剂治疗肿瘤进程中依赖P38MAPK活性的肿瘤可能是有用的，或者能联合DNA损害疗法，通过损害P38α介导的细胞周期阻滞和DNA修复机制触发癌细胞死亡[17]。此外，抑制P38MAPK能增加癌细胞对化学治疗药物的敏感性。例如P38MAPK抑制剂能增加癌细胞对5-Fu抗有丝分裂效应的敏感性[18]。然而，P38α可能诱导炎症应答，这是一个副作用，这能导致血管发生和入侵。
JNK在细胞增殖和诱导细胞死亡中的不同功能还被用来开发肽酶抑制剂和小分子的靶向治疗[19]。许多抑制剂对JNK的不同亚型缺乏特异性和选择性，例如SP-600125。现在已经开发出几个肽酶抑制剂，例如JNKI1，已经在小鼠模型的应用中取得成功[20]。鉴于JNK和P38MAPK抑制剂的快速发展，可预见在不久的将来通过若干新药物进行的靶向治疗将成功的应用于临床治疗大肠癌。
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4结语和展望
综上所述，目前笔者对JNK和P38MAPK信号通路及它们在大肠癌中的作用有了更清晰的认识，通过JNK和P38MAPK信号通路进行靶向治疗也取得了较大进展，但是，仍然有许多问题还没有完全清楚。通过对JNK和P38MAPK信号通路，以及JNK和P38MAPK信号通路与其他信号通路间的相互作用进行更进一步的研究，笔者确信对大肠癌进行更好更有效的治疗将成为现实[21]。
参考文献
[1]Kim YJ,Yoon SY,Kim JT,et al.NDRG2 expression decreases with tumor stages and regulates TCF/beta-catenin signaling in human colon carcinoma[J].Carcinogenesis,2009,30(4):598-605.
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[9]Vivanco I,Palaskas N,Tran C,et al.Identification of the JNK signaling pathway as a functional target of the tumor suppressor PTEN[J].Cancer Cell,2007,11(6):555-569., http://www.100md.com(储诚森 吴佩)