JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展(1)
基金项目：安徽省自然科学基金(No:11040606M182)；安徽省教育厅自然科学基金(No:KJ2010B242)
【摘要】大肠癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路是近年来信号转导方面最活跃的研究领域，研究表明，它们与大肠癌细胞的发生、侵袭和转移等有着重要关系。通过对大肠癌细胞凋亡的信号通路进行研究将为大肠癌的治疗提供新的靶点。
【关键词】JNK；P38；信号转导；大肠癌；结肠癌
大肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，是全世界癌症死亡的主要原因，其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。大肠癌的发生受到遗传和内外环境因素的作用，其发病是涉及到多个因素、多个步骤、多个阶段的综合复杂的病理过程[1~3]，包括肠上皮细胞增殖、分化、凋亡和存活机制的进一步紊乱。信号传导网络的异常贯穿在大肠癌发生发展的各个阶段。很多研究证实,大肠癌的发生与细胞增殖和凋亡失控有关。各种病因可通过调控不同信号转导通路,导致大肠癌的发生。MAPK信号通路主要包括:细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路；ERK5通路；c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路；P38MAPK通路。这篇综述旨在描述JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展。
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1JNK和P38MAPK信号通路
MAPK是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是进化上保守的酶类,细胞外刺激作用于细胞，使细胞出现相应的生物学效应，其间通过多级蛋白激酶的级联反应，其中包括MAPKKK、MAPKK及MAPK三个关键的激酶，MAPKKK、MAPKK分别对MAPKK和MAPK进行丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而使其活化。激活后，MAPK磷酸化目标底物的具体的丝氨酸和苏氨酸残基，包括其他的蛋白激酶和一些转录因子，在多种细胞过程中发挥关键作用,包括细胞增殖、分化和凋亡等。MAPK是把细胞刺激转化为细胞反应的重要的信号部件，JNK和P38MAPK信号通路是两种主要的MAPK信号通路，它们通过环境中的和具有遗传毒性的应激激活，控制细胞的增殖、分化、存活及特殊类型细胞的迁移[4,5]。
1.1JNK信号通路JNK蛋白由三个基因编码，分别是MAPK8(编码JNK1)、MAPK9(编码JNK2)及MAPK10(编码JNK3)。JNK1和JNK2几乎在所有细胞中表达，而JNK3主要发现于脑组织中。JNK信号通路能被应激刺激(如高渗、缺血再灌注、紫外线等)、生长因子、细胞因子及某些G蛋白偶联受体激活。JNK能被上游的双特异性激酶JNKK1(MKK4)和JNKK2(MKK7)激活，JNKK1能同时激活JNK1和P38，JNKK2则特异性的激活JNK[4]。
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1.2P38MAPK信号通路有四个基因编码P38MAPK，分别是MAPK14(编码P38α),MAPK11(编码P38β),MAPK12(编码P38γ),MAPK13(编码P38δ)。P38α和P38β是密切相关的蛋白，它们有重叠的功能，然而P38α在大多数类型细胞高表达，P38β表达水平非常低，并且它对P38MAPK信号通路的作用不明确，P38γ和P38δ表达的模式有更多的限制，并可能有专门的功能，大多数发表的文献关于P38MAPK是指P38α[6]。
P38MAPK通过多级激酶的级联反应把细胞外信号传递到细胞内，缺血再灌注、高渗、紫外线、生理应激、抗肿瘤药物等均可通过某些中间环节激活MAPKKK，继而激活MAPKK(MKK3和MKK6)，使P38Thr-Gly-Tyr上的酪氨酸(Thr)和苏氨酸(Tyr)双位点磷酸化,激活P38。有时通过MKK4激酶和自磷酸化作用也可能使P38MAPK激活[6]。
2JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌
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在人类肿瘤细胞中常常能检测到JNK和P38MAPK蛋白表达的改变，这些通路在人类肿瘤中发挥作用的最好证据来自遗传学研究识别MKK4，它是一个MAP2K，能激活JNK和P38α，是一个公认的肿瘤抑制因子，在5%的人类胰腺、肺、乳腺、结肠和前列腺癌中发现等位基因功能缺失[7]。这些通路是如何影响大肠癌的一些新观点以及通过人类遗传学研究获得的一些证据将在下面讨论。
2.1JNK信号通路与大肠癌JNK的致癌功能主要基于它们能磷酸化JUN和激活AP1，而它们抑制肿瘤的功能很可能归因于它们的促凋亡活性，JNK/JUN通路调节大量的靶基因，包括AP1的结合位点、控制细胞周期的基因以及细胞生存和细胞凋亡、金属蛋白酶和核激素受体。刺激和JNK活化的强度及持续时间不同，细胞的反应会产生不同的结果。JNK可以磷酸化和调整Bcl-2家族几个成员的表达，例如BAX和BAD以及14-3-3蛋白。14-3-3蛋白通过JNK磷酸化释放促凋亡蛋白质，例如BAX和FOXO转录因子，从而促进JNK介导的细胞凋亡[4]。通过研究，JNK的促凋亡作用或抗凋亡效应已大部分被确定，这些效应不仅依赖刺激和组织特异性，还依赖刺激信号的强度。瞬时的JNK活化促进细胞存活，长时间的JNK活化介导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)依赖的细胞凋亡，往往是通过不同的caspase-8活化通路。一条通路被认为包含E3泛素连接酶ITCH，E3泛素连接酶ITCH降低caspase-8抑制因子。JNK介导细胞凋亡的另一个机制是TNF-α信号通路，这一通路包含caspase-8独立裂解BH3相互作用域死亡激动剂(BID)，它能通过TNF受体相关因子2减轻对caspase-8活化的抑制作用。
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转录因子c-Jun的磷酸化激活可能在细胞分化与凋亡中起枢纽作用，已发现大肠癌中JNK活性增强。对大肠癌中蛋白激酶进行大规模的序列分析表明JNK通路的突变能在癌症的发生发展中起作用。在大肠癌，JNK1是致瘤的，它能增加激酶活性和肿瘤细胞增殖。此外，持续的JNK1激活能改变组蛋白H3的甲基化作用[8]。JNK在癌症中的突变和JNK3功能的缺失促进肿瘤生长。MAPK10是一个公认的肿瘤抑制基因，它编码JNK3，在对大肠癌的研究中往往能发现有该基因的突变。肿瘤抑制因子PTEN是人类肿瘤中第二常见的肿瘤抑制因子突变。PTEN缺失导致人类各种癌细胞中的AKT活化和JNK活性增强[9]。基因表达分析显示JNK通路的几个成员在大肠癌中是上调的[10]。此外，PTEN缺乏使细胞对JNK的抑制作用敏感，因此JNK是PTEN-PI3K信号通路的一个关键部件，可以作为一个潜在的治疗靶点。人类大肠癌细胞系中,活化的K-Ras介导的信号也与由PKC亚型触发的 SEK1/JNK通路激活有关，该PKC亚型与参与激活MEK/ERK的亚型不同,并且它不依赖PI3K激活。由活化的K-Ras导致的ERK活性与JNK活性间的失衡,或许在人类大肠癌发生中起关键作用。
2.2P38MAPK信号通路与大肠癌P38MAPK介导的磷酸化作用调节的主要蛋白是转录因子，例如P53和蛋白激酶，P53能激活转录因子2(ATF2)、ELK1、心肌细胞特异性增强因子2(MEF2)和C/EBPβ，蛋白激酶包括MK2、MSK1、MNK1和MNK2。有许多证据表明p38α对包括大肠癌在内的肿瘤有抑制作用，P38α的这一作用主要是通过负向调控细胞周期和诱导细胞凋亡来介导，诱导终末分化也促成P38α的肿瘤抑制作用[11]。, http://www.100md.com(储诚森 吴佩)
【摘要】大肠癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路是近年来信号转导方面最活跃的研究领域，研究表明，它们与大肠癌细胞的发生、侵袭和转移等有着重要关系。通过对大肠癌细胞凋亡的信号通路进行研究将为大肠癌的治疗提供新的靶点。
【关键词】JNK；P38；信号转导；大肠癌；结肠癌
大肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，是全世界癌症死亡的主要原因，其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。大肠癌的发生受到遗传和内外环境因素的作用，其发病是涉及到多个因素、多个步骤、多个阶段的综合复杂的病理过程[1~3]，包括肠上皮细胞增殖、分化、凋亡和存活机制的进一步紊乱。信号传导网络的异常贯穿在大肠癌发生发展的各个阶段。很多研究证实,大肠癌的发生与细胞增殖和凋亡失控有关。各种病因可通过调控不同信号转导通路,导致大肠癌的发生。MAPK信号通路主要包括:细胞外调节蛋白激酶(ERK)通路；ERK5通路；c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路；P38MAPK通路。这篇综述旨在描述JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展。
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1JNK和P38MAPK信号通路
MAPK是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是进化上保守的酶类,细胞外刺激作用于细胞，使细胞出现相应的生物学效应，其间通过多级蛋白激酶的级联反应，其中包括MAPKKK、MAPKK及MAPK三个关键的激酶，MAPKKK、MAPKK分别对MAPKK和MAPK进行丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而使其活化。激活后，MAPK磷酸化目标底物的具体的丝氨酸和苏氨酸残基，包括其他的蛋白激酶和一些转录因子，在多种细胞过程中发挥关键作用,包括细胞增殖、分化和凋亡等。MAPK是把细胞刺激转化为细胞反应的重要的信号部件，JNK和P38MAPK信号通路是两种主要的MAPK信号通路，它们通过环境中的和具有遗传毒性的应激激活，控制细胞的增殖、分化、存活及特殊类型细胞的迁移[4,5]。
1.1JNK信号通路JNK蛋白由三个基因编码，分别是MAPK8(编码JNK1)、MAPK9(编码JNK2)及MAPK10(编码JNK3)。JNK1和JNK2几乎在所有细胞中表达，而JNK3主要发现于脑组织中。JNK信号通路能被应激刺激(如高渗、缺血再灌注、紫外线等)、生长因子、细胞因子及某些G蛋白偶联受体激活。JNK能被上游的双特异性激酶JNKK1(MKK4)和JNKK2(MKK7)激活，JNKK1能同时激活JNK1和P38，JNKK2则特异性的激活JNK[4]。
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1.2P38MAPK信号通路有四个基因编码P38MAPK，分别是MAPK14(编码P38α),MAPK11(编码P38β),MAPK12(编码P38γ),MAPK13(编码P38δ)。P38α和P38β是密切相关的蛋白，它们有重叠的功能，然而P38α在大多数类型细胞高表达，P38β表达水平非常低，并且它对P38MAPK信号通路的作用不明确，P38γ和P38δ表达的模式有更多的限制，并可能有专门的功能，大多数发表的文献关于P38MAPK是指P38α[6]。
P38MAPK通过多级激酶的级联反应把细胞外信号传递到细胞内，缺血再灌注、高渗、紫外线、生理应激、抗肿瘤药物等均可通过某些中间环节激活MAPKKK，继而激活MAPKK(MKK3和MKK6)，使P38Thr-Gly-Tyr上的酪氨酸(Thr)和苏氨酸(Tyr)双位点磷酸化,激活P38。有时通过MKK4激酶和自磷酸化作用也可能使P38MAPK激活[6]。
2JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌
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在人类肿瘤细胞中常常能检测到JNK和P38MAPK蛋白表达的改变，这些通路在人类肿瘤中发挥作用的最好证据来自遗传学研究识别MKK4，它是一个MAP2K，能激活JNK和P38α，是一个公认的肿瘤抑制因子，在5%的人类胰腺、肺、乳腺、结肠和前列腺癌中发现等位基因功能缺失[7]。这些通路是如何影响大肠癌的一些新观点以及通过人类遗传学研究获得的一些证据将在下面讨论。
2.1JNK信号通路与大肠癌JNK的致癌功能主要基于它们能磷酸化JUN和激活AP1，而它们抑制肿瘤的功能很可能归因于它们的促凋亡活性，JNK/JUN通路调节大量的靶基因，包括AP1的结合位点、控制细胞周期的基因以及细胞生存和细胞凋亡、金属蛋白酶和核激素受体。刺激和JNK活化的强度及持续时间不同，细胞的反应会产生不同的结果。JNK可以磷酸化和调整Bcl-2家族几个成员的表达，例如BAX和BAD以及14-3-3蛋白。14-3-3蛋白通过JNK磷酸化释放促凋亡蛋白质，例如BAX和FOXO转录因子，从而促进JNK介导的细胞凋亡[4]。通过研究，JNK的促凋亡作用或抗凋亡效应已大部分被确定，这些效应不仅依赖刺激和组织特异性，还依赖刺激信号的强度。瞬时的JNK活化促进细胞存活，长时间的JNK活化介导肿瘤坏死因子-α(TNF-α)依赖的细胞凋亡，往往是通过不同的caspase-8活化通路。一条通路被认为包含E3泛素连接酶ITCH，E3泛素连接酶ITCH降低caspase-8抑制因子。JNK介导细胞凋亡的另一个机制是TNF-α信号通路，这一通路包含caspase-8独立裂解BH3相互作用域死亡激动剂(BID)，它能通过TNF受体相关因子2减轻对caspase-8活化的抑制作用。
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转录因子c-Jun的磷酸化激活可能在细胞分化与凋亡中起枢纽作用，已发现大肠癌中JNK活性增强。对大肠癌中蛋白激酶进行大规模的序列分析表明JNK通路的突变能在癌症的发生发展中起作用。在大肠癌，JNK1是致瘤的，它能增加激酶活性和肿瘤细胞增殖。此外，持续的JNK1激活能改变组蛋白H3的甲基化作用[8]。JNK在癌症中的突变和JNK3功能的缺失促进肿瘤生长。MAPK10是一个公认的肿瘤抑制基因，它编码JNK3，在对大肠癌的研究中往往能发现有该基因的突变。肿瘤抑制因子PTEN是人类肿瘤中第二常见的肿瘤抑制因子突变。PTEN缺失导致人类各种癌细胞中的AKT活化和JNK活性增强[9]。基因表达分析显示JNK通路的几个成员在大肠癌中是上调的[10]。此外，PTEN缺乏使细胞对JNK的抑制作用敏感，因此JNK是PTEN-PI3K信号通路的一个关键部件，可以作为一个潜在的治疗靶点。人类大肠癌细胞系中,活化的K-Ras介导的信号也与由PKC亚型触发的 SEK1/JNK通路激活有关，该PKC亚型与参与激活MEK/ERK的亚型不同,并且它不依赖PI3K激活。由活化的K-Ras导致的ERK活性与JNK活性间的失衡,或许在人类大肠癌发生中起关键作用。
2.2P38MAPK信号通路与大肠癌P38MAPK介导的磷酸化作用调节的主要蛋白是转录因子，例如P53和蛋白激酶，P53能激活转录因子2(ATF2)、ELK1、心肌细胞特异性增强因子2(MEF2)和C/EBPβ，蛋白激酶包括MK2、MSK1、MNK1和MNK2。有许多证据表明p38α对包括大肠癌在内的肿瘤有抑制作用，P38α的这一作用主要是通过负向调控细胞周期和诱导细胞凋亡来介导，诱导终末分化也促成P38α的肿瘤抑制作用[11]。, http://www.100md.com(储诚森 吴佩)
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