动脉粥样硬化的危险因素研究进展(1)
【关键词】 动脉粥样样硬化； 危险因素； 研究进展
中图分类号 R543.1文献标识码 B文章编号 1674-6805(2012)23-0154-03
动脉粥样样硬化(atherosclerosis，AS)是血脂沉积于动脉内膜，内膜纤维化，形成粥样斑块，致管壁变硬，管腔狭窄。AS可引起一系列的心脑血管病变，是严重危害人类健康的常见病。研究表明，AS是多种危险因素共同作用的结果，主要危险因素包括血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病、年龄、性别等；次要危险因素包括肥胖、遗传因素、A型性格、缺少体力活动等；近年来还发现同型半胱氨酸血症、纤维蛋白原、C-反应蛋白、高尿酸血症、感染等也是其危险因素[1]。本文将AS危险因素的研究进展做一综述。
1 AS的传统危险因素
1.1 血脂异常
, http://www.100md.com
动物实验研究表明，长期高脂饮食可有效的制作出AS动物模型[2]。血脂异常是指血清总胆固醇和(或)甘油三酯的异常增高。流行病学资料提示，血清胆固醇水平的升高与AS的发生呈正相关，其中主要是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与AS的发生呈正相关[3]。LDL-C的颗粒较小越容易进入动脉内膜下层，进而被巨噬细胞吞噬后形成脂肪纹，而这些细胞的破裂能导致大量胆固醇释放，这些胆固醇也是粥样斑块脂质核心的主要成分，其进一步说明了LDL-C是最强的致AS的脂蛋白颗粒[4]。近年来，人们也认识到提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平可能是抗AS的重要途径。研究发现，HDL-C影响AS进程的机制可能更复杂，除影响胆固醇逆转运外，还与炎症及氧化反应等有关[5-6]。总之，血脂异常是AS的重要危险因素。
1.2 高血压
高血压患者较血压正常者AS发病早、且病情重。研究表明，高血压时，血流对血管壁的机械性压力和冲击作用使内皮细胞损伤，通透性增高，脂蛋白浸入内膜，而单核细胞、血小板黏附及中膜平滑肌细胞迁入内膜等变化，均可促使AS发生[7]。
, 百拇医药
1.3 吸烟
吸烟者与不吸烟者比较，AS的发生率和病死率增高2～6倍，可能与香烟烟雾中大量的自由基、过氧化物等氧化物促进机体氧化应激反应有关，后者可加速LDL的脂质过氧化，进而促进AS的发生[5]。
1.4 糖尿病
糖尿病高血糖状态，蛋白质糖化及氧化过程加剧。糖尿病诱导的氧化应激和低水平炎症反应，加上终末糖化蛋白产物的作用，动员单核细胞积聚并分泌大量细胞因子炎症因子，如IL-1、TNF-α、PDGF和IGF-1，从而放大炎症反应，加速AS进展[6，8]。
1.5 肥胖
肥胖患者易出现胰岛素抵抗，易患糖尿病，同时肥胖也易导致高脂血症。肥胖患者引发AS的机制可能是大量自由脂肪酸进入肝脏后刺激肝细胞合成和分泌含大量甘油三酯的极低密度脂蛋白(VLDL)，而后者可促进与高密度脂蛋白(HDL)的交换，最终导致HDL-C水平降低[9]。另外，脂肪组织还可合成TNF-α、IL-6等细胞因子，从而触发炎症，进而导致AS[9]。
, 百拇医药
2 AS危险因素的新进展
2.1 同型半胱氨酸血症
Mc Cully[10]于1969年最早提出高同型半胱氨酸血症可能在AS形成中起重要作用。近年来的研究发现，同型半胱氨酸可损伤血管内皮细胞，促进中膜平滑肌细胞增殖，改变血液抗凝状态及血小板功能等，同型半胱氨酸参与了AS斑块形成的各个阶段[11]。
2.2 纤维蛋白原
流行病学和前瞻性临床试验证实纤维蛋白原是AS独立危险因子[12-13]，AS的发生与血浆纤维蛋白原浓度的升高呈正相关[13]。纤维蛋白原致AS可能机制包括其对血管壁的浸润、对血流动力学的影响及促进血小板对二磷酸腺苷的反应性脱颗粒[14]。
2.3 C-反应蛋白
, http://www.100md.com 大量文献资料报道，血浆C-反应蛋白水平与AS发生发展及预后有直接联系，与AS的危险因素也有相关性[15]。文献[16]发现，C-反应蛋白是一种炎性因子，其作用于内皮细胞后，通过限制内皮NO合酶(eNOS) mRNA的表达而减少NO的合成。同时，C-反应蛋白可以和内皮细胞膜上的受体相结合，激活内皮细胞核因子kB(NF-kB)，使后者由细胞质进入细胞核，进而与炎症及免疫反应相关靶基因结合，促进大量炎性因子释放，最终导致AS发生或发展。
2.4 高尿酸血症
文献[17]发现，高尿酸血症与AS密切相关，在女性患者中表现尤其明显。其促进AS形成的机制可能包括如下几点：高尿酸水平促进(LDL-C)的氧化及脂质过氧化的发生[18]；尿酸水平高时出现的氧自由基生成增多和炎症反应等于是AS的危险因素，这些因素具有协同作用[19]。
2.5 感染
, http://www.100md.com 越来越多的学者认识到，感染是AS的一个危险因素，其在AS的发生发展过程中可发挥始动作用，甚至有学者认为AS本身就是由感染诱发产生的自身免疫性疾病[20]，肝炎病毒、肺炎衣原体、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等多种病原体与AS的发生发展关系密切。感染可刺激中膜平滑肌细胞增殖和迁移，导致内皮细胞功能紊乱，诱发LDL氧化修饰，激发炎症反应，而这些均是AS的形成或诱发机制[21]。目前研究比较充分的是肺炎衣原体，其可在内皮细胞、单核细胞、血管平滑肌细胞等细胞内持续存在并复制，从而通过与巨噬细胞等共同作用而发挥诱导AS形成的作用[22]。
综上所述，AS是体内外多种因素共同作用所致。在当今以疾病预防为主导地位的时代，对已被证实的AS的危险因素，应积极预防和控制，从而降低其发病率及猝死率。
参考文献
[1]杜红雷，郑娟.他汀治疗对动脉粥样硬化防治的重要作用[J].中外医学研究，2011，9(14)：114.
[2]张雁芳，王倩.高胆固醇饲养兔鹌鹑和大鼠诱发高血脂和动脉粥样硬化的特征[J].解放军药学学报，2001，17(3)：117-121.
[3] Sk?lén K，Gustafsson M，Rydberg E K，et al.Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis[J].Nature，2002，417(6890)：750-754., 百拇医药(黄玉涛 马丽亚)
中图分类号 R543.1文献标识码 B文章编号 1674-6805(2012)23-0154-03
动脉粥样样硬化(atherosclerosis，AS)是血脂沉积于动脉内膜，内膜纤维化，形成粥样斑块，致管壁变硬，管腔狭窄。AS可引起一系列的心脑血管病变，是严重危害人类健康的常见病。研究表明，AS是多种危险因素共同作用的结果，主要危险因素包括血脂异常、高血压、吸烟、糖尿病、年龄、性别等；次要危险因素包括肥胖、遗传因素、A型性格、缺少体力活动等；近年来还发现同型半胱氨酸血症、纤维蛋白原、C-反应蛋白、高尿酸血症、感染等也是其危险因素[1]。本文将AS危险因素的研究进展做一综述。
1 AS的传统危险因素
1.1 血脂异常
, http://www.100md.com
动物实验研究表明，长期高脂饮食可有效的制作出AS动物模型[2]。血脂异常是指血清总胆固醇和(或)甘油三酯的异常增高。流行病学资料提示，血清胆固醇水平的升高与AS的发生呈正相关，其中主要是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平与AS的发生呈正相关[3]。LDL-C的颗粒较小越容易进入动脉内膜下层，进而被巨噬细胞吞噬后形成脂肪纹，而这些细胞的破裂能导致大量胆固醇释放，这些胆固醇也是粥样斑块脂质核心的主要成分，其进一步说明了LDL-C是最强的致AS的脂蛋白颗粒[4]。近年来，人们也认识到提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平可能是抗AS的重要途径。研究发现，HDL-C影响AS进程的机制可能更复杂，除影响胆固醇逆转运外，还与炎症及氧化反应等有关[5-6]。总之，血脂异常是AS的重要危险因素。
1.2 高血压
高血压患者较血压正常者AS发病早、且病情重。研究表明，高血压时，血流对血管壁的机械性压力和冲击作用使内皮细胞损伤，通透性增高，脂蛋白浸入内膜，而单核细胞、血小板黏附及中膜平滑肌细胞迁入内膜等变化，均可促使AS发生[7]。
, 百拇医药
1.3 吸烟
吸烟者与不吸烟者比较，AS的发生率和病死率增高2～6倍，可能与香烟烟雾中大量的自由基、过氧化物等氧化物促进机体氧化应激反应有关，后者可加速LDL的脂质过氧化，进而促进AS的发生[5]。
1.4 糖尿病
糖尿病高血糖状态，蛋白质糖化及氧化过程加剧。糖尿病诱导的氧化应激和低水平炎症反应，加上终末糖化蛋白产物的作用，动员单核细胞积聚并分泌大量细胞因子炎症因子，如IL-1、TNF-α、PDGF和IGF-1，从而放大炎症反应，加速AS进展[6，8]。
1.5 肥胖
肥胖患者易出现胰岛素抵抗，易患糖尿病，同时肥胖也易导致高脂血症。肥胖患者引发AS的机制可能是大量自由脂肪酸进入肝脏后刺激肝细胞合成和分泌含大量甘油三酯的极低密度脂蛋白(VLDL)，而后者可促进与高密度脂蛋白(HDL)的交换，最终导致HDL-C水平降低[9]。另外，脂肪组织还可合成TNF-α、IL-6等细胞因子，从而触发炎症，进而导致AS[9]。
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2 AS危险因素的新进展
2.1 同型半胱氨酸血症
Mc Cully[10]于1969年最早提出高同型半胱氨酸血症可能在AS形成中起重要作用。近年来的研究发现，同型半胱氨酸可损伤血管内皮细胞，促进中膜平滑肌细胞增殖，改变血液抗凝状态及血小板功能等，同型半胱氨酸参与了AS斑块形成的各个阶段[11]。
2.2 纤维蛋白原
流行病学和前瞻性临床试验证实纤维蛋白原是AS独立危险因子[12-13]，AS的发生与血浆纤维蛋白原浓度的升高呈正相关[13]。纤维蛋白原致AS可能机制包括其对血管壁的浸润、对血流动力学的影响及促进血小板对二磷酸腺苷的反应性脱颗粒[14]。
2.3 C-反应蛋白
, http://www.100md.com 大量文献资料报道，血浆C-反应蛋白水平与AS发生发展及预后有直接联系，与AS的危险因素也有相关性[15]。文献[16]发现，C-反应蛋白是一种炎性因子，其作用于内皮细胞后，通过限制内皮NO合酶(eNOS) mRNA的表达而减少NO的合成。同时，C-反应蛋白可以和内皮细胞膜上的受体相结合，激活内皮细胞核因子kB(NF-kB)，使后者由细胞质进入细胞核，进而与炎症及免疫反应相关靶基因结合，促进大量炎性因子释放，最终导致AS发生或发展。
2.4 高尿酸血症
文献[17]发现，高尿酸血症与AS密切相关，在女性患者中表现尤其明显。其促进AS形成的机制可能包括如下几点：高尿酸水平促进(LDL-C)的氧化及脂质过氧化的发生[18]；尿酸水平高时出现的氧自由基生成增多和炎症反应等于是AS的危险因素，这些因素具有协同作用[19]。
2.5 感染
, http://www.100md.com 越来越多的学者认识到，感染是AS的一个危险因素，其在AS的发生发展过程中可发挥始动作用，甚至有学者认为AS本身就是由感染诱发产生的自身免疫性疾病[20]，肝炎病毒、肺炎衣原体、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等多种病原体与AS的发生发展关系密切。感染可刺激中膜平滑肌细胞增殖和迁移，导致内皮细胞功能紊乱，诱发LDL氧化修饰，激发炎症反应，而这些均是AS的形成或诱发机制[21]。目前研究比较充分的是肺炎衣原体，其可在内皮细胞、单核细胞、血管平滑肌细胞等细胞内持续存在并复制，从而通过与巨噬细胞等共同作用而发挥诱导AS形成的作用[22]。
综上所述，AS是体内外多种因素共同作用所致。在当今以疾病预防为主导地位的时代，对已被证实的AS的危险因素，应积极预防和控制，从而降低其发病率及猝死率。
参考文献
[1]杜红雷，郑娟.他汀治疗对动脉粥样硬化防治的重要作用[J].中外医学研究，2011，9(14)：114.
[2]张雁芳，王倩.高胆固醇饲养兔鹌鹑和大鼠诱发高血脂和动脉粥样硬化的特征[J].解放军药学学报，2001，17(3)：117-121.
[3] Sk?lén K，Gustafsson M，Rydberg E K，et al.Subendothelial retention of atherogenic lipoproteins in early atherosclerosis[J].Nature，2002，417(6890)：750-754., 百拇医药(黄玉涛 马丽亚)