1例假性软骨发育不全X线表现与基因检测
【关键词】 假性软骨发育不全； X线表现； 基因检测
中图分类号 R681.31 文献标识码 B 文章编号 1674-6805(2013)23-0153-02
1 病例介绍
患儿，男，1312 岁。第一胎足月顺产，出生时发育正常。1岁左右学走路时，稍有摇摆步态和O形腿就诊。查体：颌面部相称，角膜无浑浊；腹部平坦、肝脾不大；双膝内翻，双下肢稍呈“O”形腿样。双亲非近亲结婚，无明确家族史，母孕期无异常，患儿智力正常。实验室检查：血常规正常，微量元素检查正常，Ca 2.57 mmol/L，Phos 1.32 mmol/L，ALP 154.5 U/L；尿粘多糖试验阴性；白细胞/血浆溶酶体酶学分析阴性；分子遗传学检查：PCR，未检测到静脉血样本FGFR3基因G380R突变位点。X线检查：T9～L5椎体上下缘不规则、前缘上下角缺损，椎体前缘正中央突出、形似“横置的花瓶”样，椎体稍变扁，椎间隙稍增宽，椎管未见狭窄，椎弓根间距未见异常(L5/L1>1)；骶骨小(见图1、2)。双侧肋骨后端见“括号征”(见图3)。髋臼变浅变平，髋臼顶不规则致密；双侧股骨头骨骺小，股骨下端、胫骨上端关节面稍向内倾斜，形成“O”形腿；双侧股骨、胫腓骨干骺端增宽，结构紊乱、不规则致密，边缘呈刺状突出(见图4)。结合患儿临床体征、实验室检查及分子遗传学检查，诊断：假性软骨发育不全。
图1 X线表现
注：图1为腰椎正位，腰椎稍变扁，椎弓根间距L5/L1>1(腰椎弓根间距自上而下未见变窄)。图2为脊柱侧位，椎体上下角缺损，椎体似横置的花瓶状，椎间隙稍增宽，椎管无狭窄。图3为胸部正位，肋骨后端呈杯口状致密，呈“括弧状”改变。图4为骨盆双下肢正位，髋臼顶不规则致密，髋臼变浅变平，股骨头骺小；双侧股骨下端、胫骨上端干骺端增宽，不规则致密，边缘有刺状突起
2 讨论
假性软骨发育不全属短肢型侏儒，系常染色体显性或隐性遗传，为软骨发育障碍性疾病之一，常被误诊为先天性软骨发育不全[1]。无家族史，多为散发。该病例患儿出生时及婴儿期表现正常，智力及颅面部发育正常，临床化验检查无异常。病变广泛累及脊椎、骨骺、干骺端，颅面骨不受侵及。典型的X线表现有：四肢管状骨对称性粗短变形，干骺端不规则增宽、侧缘刺状突起，骨骺出现晚、形态小，部分骨骺呈包埋状；椎体前缘上下角缺损、上下缘多不规则，形似“横置的花瓶”状，椎弓根间距正常；肋骨前后端呈括号征。假性软骨发育不全，几乎完全由软骨低聚物基质蛋白(COMP)基因突变所致，该病基因定位在19号染色体上。COMP是一种钙结合蛋白，也可能是维生素D3的储存和转运蛋白，可通过检测血浆循环COMP水平来反映COMP是否异常，和正常对照组相比，突变组的COMP血浆水平显著下降；目前COMP基因的分子遗传学研究已取得许多了许多突破性的进展[2]。
3 鉴别诊断
3.1 软骨发育不全
短肢型侏儒，常为出生后即出现症状，颅面部异常，头大面小，塌鼻；椎弓短，脊柱腰段椎弓根间距自上向下逐渐变窄或等宽；管状骨变短，仅累及干骺端，骨骺形态正常[3]。基因检测，PCR可检测到静脉血样本FGFR3基因G380R突变位点[4]。
3.2 粘多糖病
为短颈短躯干型侏儒，是一组常染色体隐性遗传病，系营养障碍及代谢性骨病，通常为髋外翻、膝外翻。其发病的根本原因是患者的某些酶的等位基因IDUA发生了突变所致，我国粘多糖病患者IDUA基因的突变类型尚在研究阶段[5]。粘多糖病的椎体改变与假性软骨发育不全类似，椎体前缘变尖较突出呈弹头状，肋骨有飘带征，髂骨下部变尖，髋、膝外翻；患儿智力低下，面容丑陋，角膜浑浊，尿粘多糖试验(+)，溶酶体酶学分析(+)。
3.3 佝偻病
属营养障碍及代谢性疾病，因钙磷代谢失常，影响骨基质钙化，出现成骨障碍。分为营养性佝偻病和代谢性佝偻病(因先天性或后天性的肝、肾疾患，导致体内血钙、血磷代谢紊乱)两大类。体内钙、磷不足，维生素D缺乏、酶的缺陷等均可致病。临床上常因膝内翻可能与本病混淆；X线表现：普遍性骨质疏松，干骺端先期钙化带模糊呈毛刷状，骺板增宽，干骺端增宽、凹陷呈杯口状；肋骨前端增宽，呈毛刷及杯口状改变，膨大的软骨球影呈串珠样改变；椎体骨质疏松，椎体前缘不规则或呈“弹头”状。血生化检查：血磷降低，血钙降低，碱性磷酸酶升高。其中，定位于XP22.1-22.2的磷酸盐调节基因发生突变是引起低血磷抗维生素D佝偻病的根本原因[6]。
3.4 脊柱骨骺发育不良(先天型、晚发型)
是一组由于基因突变导致脊柱和骨骺畸形的疾病，主要临床表现包括非匀称性矮身材(短躯干)、胸部畸形和早发性关节退行性变，为短躯干型侏儒，有家族发病史。椎体普遍性变扁，上下缘的中后部呈驼峰样隆起，前部低凹，椎体状如梨形或呈横置的牛奶瓶样[1]。四肢骨骺及干骺端的改变以近端为重，远端相对较轻。手足大致正常(除腕骨骨化延迟外)，50%有近视。通常与12号染色体长臂上编码Ⅱ型胶原的COL2A1基因突变有关。基因检测，RT-PCR，患者均为SEDL基因外显子6插入突变[7]。
3.5 多发性骨骺发育不良
遗传方式以外显完全的常染色体显性遗传为主，少数为隐性遗传，其中常染色体显性多发性骨骺发育不良中的一些类型和假性软骨发育不全都是由COMP基因突变所致，呈现等位基因异质性的特征。临床症状易变，主要表现为关节疼痛、僵硬以及轻到中度的身材矮小。椎体发育不良呈椭圆形，稍扁平。但严重的多发性骨骺发育不良与轻型假性软骨发育不全区别较困难[1]。基因型与表型的关系中，(GAC)4和(GAC)7的杂合子产生假性软骨发育不全表型，而(GAC)6两等位基因间的杂合产生程度较轻的多发性骨骺发育不全表型[2]。
综上所述，根据患儿的临床表现、家族史，典型的X线征象，密切结合实验室检查、酶学分析检查、基因检测等，可提高假性软骨发育不全的诊断正确率。
参考文献
[1]孙国强.实用儿科放射诊断学[M].第2版. 北京：人民军医出版社，2011：809-823.
[2]王晶晶，郭弈斌. 假性软骨发育不全、多发性骨骺发育不良的分子遗传学研究进展[J]. 遗传HEREDITAS(Beijing)，2008，30(5)：537-542，540.
[3]潘恩源，陈丽英. 儿科影像诊断学[M]. 第1版. 北京：人民卫生出版社，2007：913-915.
[4] 鹿占成，陈颖，王丽娟，等. 检测FGFR3基因鉴别诊断先天性软骨发育不全[J]. 中国优生与遗传杂志，2003，11(2)：16-17.
[5] 孙鲁宁. 我国辽宁地区粘多糖病I型患者的基因分析[D]. 中国医科大学，2002.
[6] 唐佳，潘敬新，蒋玮莹，等. 1例抗维生素D佝偻病的基因诊断和新突变的致病性鉴定[J]. 中华临床医师杂志，2012，6(5)：1226-1230.
[7]夏欣一，周鑫，崔英霞，等. X连锁迟发性脊柱骨骺发育不良快速基因诊断方法的研究[J]. 中国优生与遗传杂志，2009，17(12)：15-16，66.
(收稿日期：2013-04-05) (编辑：韩姗姗), 百拇医药(陈怀德 李纯玉 安崇宁等)
中图分类号 R681.31 文献标识码 B 文章编号 1674-6805(2013)23-0153-02
1 病例介绍
患儿，男，1312 岁。第一胎足月顺产，出生时发育正常。1岁左右学走路时，稍有摇摆步态和O形腿就诊。查体：颌面部相称，角膜无浑浊；腹部平坦、肝脾不大；双膝内翻，双下肢稍呈“O”形腿样。双亲非近亲结婚，无明确家族史，母孕期无异常，患儿智力正常。实验室检查：血常规正常，微量元素检查正常，Ca 2.57 mmol/L，Phos 1.32 mmol/L，ALP 154.5 U/L；尿粘多糖试验阴性；白细胞/血浆溶酶体酶学分析阴性；分子遗传学检查：PCR，未检测到静脉血样本FGFR3基因G380R突变位点。X线检查：T9～L5椎体上下缘不规则、前缘上下角缺损，椎体前缘正中央突出、形似“横置的花瓶”样，椎体稍变扁，椎间隙稍增宽，椎管未见狭窄，椎弓根间距未见异常(L5/L1>1)；骶骨小(见图1、2)。双侧肋骨后端见“括号征”(见图3)。髋臼变浅变平，髋臼顶不规则致密；双侧股骨头骨骺小，股骨下端、胫骨上端关节面稍向内倾斜，形成“O”形腿；双侧股骨、胫腓骨干骺端增宽，结构紊乱、不规则致密，边缘呈刺状突出(见图4)。结合患儿临床体征、实验室检查及分子遗传学检查，诊断：假性软骨发育不全。
图1 X线表现
注：图1为腰椎正位，腰椎稍变扁，椎弓根间距L5/L1>1(腰椎弓根间距自上而下未见变窄)。图2为脊柱侧位，椎体上下角缺损，椎体似横置的花瓶状，椎间隙稍增宽，椎管无狭窄。图3为胸部正位，肋骨后端呈杯口状致密，呈“括弧状”改变。图4为骨盆双下肢正位，髋臼顶不规则致密，髋臼变浅变平，股骨头骺小；双侧股骨下端、胫骨上端干骺端增宽，不规则致密，边缘有刺状突起
2 讨论
假性软骨发育不全属短肢型侏儒，系常染色体显性或隐性遗传，为软骨发育障碍性疾病之一，常被误诊为先天性软骨发育不全[1]。无家族史，多为散发。该病例患儿出生时及婴儿期表现正常，智力及颅面部发育正常，临床化验检查无异常。病变广泛累及脊椎、骨骺、干骺端，颅面骨不受侵及。典型的X线表现有：四肢管状骨对称性粗短变形，干骺端不规则增宽、侧缘刺状突起，骨骺出现晚、形态小，部分骨骺呈包埋状；椎体前缘上下角缺损、上下缘多不规则，形似“横置的花瓶”状，椎弓根间距正常；肋骨前后端呈括号征。假性软骨发育不全，几乎完全由软骨低聚物基质蛋白(COMP)基因突变所致，该病基因定位在19号染色体上。COMP是一种钙结合蛋白，也可能是维生素D3的储存和转运蛋白，可通过检测血浆循环COMP水平来反映COMP是否异常，和正常对照组相比，突变组的COMP血浆水平显著下降；目前COMP基因的分子遗传学研究已取得许多了许多突破性的进展[2]。
3 鉴别诊断
3.1 软骨发育不全
短肢型侏儒，常为出生后即出现症状，颅面部异常，头大面小，塌鼻；椎弓短，脊柱腰段椎弓根间距自上向下逐渐变窄或等宽；管状骨变短，仅累及干骺端，骨骺形态正常[3]。基因检测，PCR可检测到静脉血样本FGFR3基因G380R突变位点[4]。
3.2 粘多糖病
为短颈短躯干型侏儒，是一组常染色体隐性遗传病，系营养障碍及代谢性骨病，通常为髋外翻、膝外翻。其发病的根本原因是患者的某些酶的等位基因IDUA发生了突变所致，我国粘多糖病患者IDUA基因的突变类型尚在研究阶段[5]。粘多糖病的椎体改变与假性软骨发育不全类似，椎体前缘变尖较突出呈弹头状，肋骨有飘带征，髂骨下部变尖，髋、膝外翻；患儿智力低下，面容丑陋，角膜浑浊，尿粘多糖试验(+)，溶酶体酶学分析(+)。
3.3 佝偻病
属营养障碍及代谢性疾病，因钙磷代谢失常，影响骨基质钙化，出现成骨障碍。分为营养性佝偻病和代谢性佝偻病(因先天性或后天性的肝、肾疾患，导致体内血钙、血磷代谢紊乱)两大类。体内钙、磷不足，维生素D缺乏、酶的缺陷等均可致病。临床上常因膝内翻可能与本病混淆；X线表现：普遍性骨质疏松，干骺端先期钙化带模糊呈毛刷状，骺板增宽，干骺端增宽、凹陷呈杯口状；肋骨前端增宽，呈毛刷及杯口状改变，膨大的软骨球影呈串珠样改变；椎体骨质疏松，椎体前缘不规则或呈“弹头”状。血生化检查：血磷降低，血钙降低，碱性磷酸酶升高。其中，定位于XP22.1-22.2的磷酸盐调节基因发生突变是引起低血磷抗维生素D佝偻病的根本原因[6]。
3.4 脊柱骨骺发育不良(先天型、晚发型)
是一组由于基因突变导致脊柱和骨骺畸形的疾病，主要临床表现包括非匀称性矮身材(短躯干)、胸部畸形和早发性关节退行性变，为短躯干型侏儒，有家族发病史。椎体普遍性变扁，上下缘的中后部呈驼峰样隆起，前部低凹，椎体状如梨形或呈横置的牛奶瓶样[1]。四肢骨骺及干骺端的改变以近端为重，远端相对较轻。手足大致正常(除腕骨骨化延迟外)，50%有近视。通常与12号染色体长臂上编码Ⅱ型胶原的COL2A1基因突变有关。基因检测，RT-PCR，患者均为SEDL基因外显子6插入突变[7]。
3.5 多发性骨骺发育不良
遗传方式以外显完全的常染色体显性遗传为主，少数为隐性遗传，其中常染色体显性多发性骨骺发育不良中的一些类型和假性软骨发育不全都是由COMP基因突变所致，呈现等位基因异质性的特征。临床症状易变，主要表现为关节疼痛、僵硬以及轻到中度的身材矮小。椎体发育不良呈椭圆形，稍扁平。但严重的多发性骨骺发育不良与轻型假性软骨发育不全区别较困难[1]。基因型与表型的关系中，(GAC)4和(GAC)7的杂合子产生假性软骨发育不全表型，而(GAC)6两等位基因间的杂合产生程度较轻的多发性骨骺发育不全表型[2]。
综上所述，根据患儿的临床表现、家族史，典型的X线征象，密切结合实验室检查、酶学分析检查、基因检测等，可提高假性软骨发育不全的诊断正确率。
参考文献
[1]孙国强.实用儿科放射诊断学[M].第2版. 北京：人民军医出版社，2011：809-823.
[2]王晶晶，郭弈斌. 假性软骨发育不全、多发性骨骺发育不良的分子遗传学研究进展[J]. 遗传HEREDITAS(Beijing)，2008，30(5)：537-542，540.
[3]潘恩源，陈丽英. 儿科影像诊断学[M]. 第1版. 北京：人民卫生出版社，2007：913-915.
[4] 鹿占成，陈颖，王丽娟，等. 检测FGFR3基因鉴别诊断先天性软骨发育不全[J]. 中国优生与遗传杂志，2003，11(2)：16-17.
[5] 孙鲁宁. 我国辽宁地区粘多糖病I型患者的基因分析[D]. 中国医科大学，2002.
[6] 唐佳，潘敬新，蒋玮莹，等. 1例抗维生素D佝偻病的基因诊断和新突变的致病性鉴定[J]. 中华临床医师杂志，2012，6(5)：1226-1230.
[7]夏欣一，周鑫，崔英霞，等. X连锁迟发性脊柱骨骺发育不良快速基因诊断方法的研究[J]. 中国优生与遗传杂志，2009，17(12)：15-16，66.
(收稿日期：2013-04-05) (编辑：韩姗姗), 百拇医药(陈怀德 李纯玉 安崇宁等)
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