新生儿持续肺动脉高压的诊治进展(2)
2 PPHN的相关因素
目前已证实多种相关因素参与PPHN的发病，根据近年来的研究荟萃分析显示[9]，与PPHN发病密切相关的临床因素主要：(1)新生儿肺发育不良，主要包括肺血管和(或)肺实质发育不良；(2)新生儿肺实质性疾病，主要包括胎粪吸入综合征(MAS)、呼吸窘迫综合征(RDS)、胎粪吸入综合征等；(3)宫内慢性缺氧或新生儿围生期窒息，主要包括：窒息、贫血、低血糖、寒冷损伤；(4)新生儿心功能不全，主要包括：围生期窒息、代谢紊乱、先天性心脏病、宫内动脉导管关闭等；(5)新生儿重症肺炎或严重感染所致的脓毒症，由于细菌或病毒、内毒素等引起的肺微血管栓塞，肺血管痉挛[10-11]。
3 PPHN的病理生理形式
目前认为PPN的主要病理分型有三种，分别为肺血管适应不良(mal-adaptation)、肺血管发育不良(mal-development)及肺血管发育不全(under development)。
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3.1 肺血管适应不良
肺血管适应不良为PPHN的最常见的病理形式，指肺血管阻力在新生儿出生后不能迅速下降，而其肺小动脉数量及肌层的解剖结构正常。主要由肺实质性疾病，包括MAS、RDS、围生期应激(如酸中毒、寒冷损伤、低氧、胎粪吸入、高碳酸血症)等引起。这病理形式患儿占PPHN的大多数，其病理改变以及肺动脉高压都是可逆的，对药物治疗常有反应，预后良好[12]。
3.2 肺血管发育不良
肺血管发育不良指肺小动脉的数量在正常水平，但是因多种原因导致血管平滑肌增生导致管腔减小、血流受阻。病理学研究显示[13]，在宫内表现为平滑肌从肺泡前生长至正常无平滑肌的肺泡内动脉。主要原因包括宫内胎儿由于母亲服用吲哚美辛和阿司匹林使胎儿的动脉导管关闭，出现继发的血管增生；慢性宫内缺氧可引起肺血管重塑和血管中层平滑肌增生[14]。此类患儿在生后很快发病，治疗效果较差，死亡率较高[4]。
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3.3 肺血管发育不全
肺血管发育不全是指呼吸道、肺泡及相关的动脉数较正常新生儿显著减少，并且血管面积也减小，使肺血管阻力增加。临床全胸片可见肺野较为清晰，肺血管纹较少，因此也被称为“黑色肺”PPHN。该型PPHN的病理改变可见于先天性膈疝、肺发育不良等，往往生后很快发病，其治疗效果最差[7，14]。
4 PPHN的诊断
目前没有明确的PPHN临床诊断标准，虽然针对PPHN临床有多种诊断措施，但尚缺乏一种既能满足无创、无痛，又有特异性及敏感性强等要求的诊断方法。临床认为早期出现严重发绀及低氧血症，且在适当通气情况下仍难以恢复，并除外气胸及紫绀型先天性心脏病的低氧血症患儿应高度警惕PPHN的发生[15]。目前对于PPHN的诊断主要有直接征象与间接征象。
4.1 PPHN的直接征象
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PPHN的直接征象主要通过彩色多普勒超声来鉴别[16]，包括：(1)以彩色多普勒直接观察心房水平卵圆孔的右向左分流；(2)测定三尖瓣反流流速，并计算肺动脉压力，若肺动脉收缩压大于75%体循环收缩压则可诊断PPHN；(3)根据开放的动脉导管水平存在的虹流方向来进一步确定分流方向是否为右向左分流，也可根据流速计算肺动脉压力。这些方法能直接给出或计算出肺动脉压，或通过血流方向确定由于右心(肺动脉)系统压力高于左心(体循环)系统而出现的血液流向改变。
4.2 PPHN的间接征象
PPHN的间接征象主要通过多普勒方法测定参数来诊断，包括：(1)测定右室收缩前期与右室收缩期时间的比值(PEP/RVET)，正常新生儿为0.35，若大于0.5则PPHN可能性大；(2)多测定肺动脉血流加速时间(AT)及加速时间/右室射血时间比值(AT/RVET)，其值缩小，提示肺动脉高压；(3)测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加，肺动脉高压[2]。上述指标不能直接给出肺动脉压力的数据，但变化规律与肺动脉压力的增加存在一定的关联。
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5 PPHN的治疗
PPHN的治疗原则为降低肺血管阻力，维持体循环血压，纠正右向左分流以及改善氧合，主要治疗措施包括药物治疗降低肺动脉压力(包括血管扩张剂的应用、碱性药物的应用、表面活性物质替代等)、机械通气(包括人工呼吸机高频通气、高通气以及体外膜氧合)、一氧化氮吸入等。
5.1 药物治疗降低肺动脉压力
药物治疗的目的是使肺血管平滑肌舒张、血管扩张，以降低肺动脉压力，但扩血管药物多不能选择性地扩张肺血管，且都有体循环压力降低等副作用。临床用药时只有在高通气、纠正酸中毒、提高体循环压力等基本治疗正规应用的基础上，才能考虑进一步采用扩血管药物，否则会影响扩血管药物的疗效[17]。主要药物：硫酸镁、α-肾上腺受体阻断剂(如妥拉苏林)、前列腺素(如前列腺素E1、前列环素)、磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非、双嘧达莫)、肺表面活性物质及碳酸氢钠碱化血液等[18]。
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5.2 机械通气
治疗PPHN的主要传统方法是采用机械通气以降低肺动脉压力，呼吸治疗应针对原发病而采取不同的策略，而高频通气常用于严重肺实质性疾病所致的呼吸衰竭。一般多予以人工呼吸机进行轻度的高频通气治疗(HFOV)，治疗目的为PaO2维持在80 mm Hg，PaCO2维持在30～35 mm Hg，当患儿经12～48 h趋于稳定后，可将氧饱和度维持在90%以上。在经过应用HFOV治疗后氧合改善较差时，可予以高频振荡人工呼吸机[19]。
5.3 一氧化氮吸入
目前认为，PPHN患儿在一系列的常规治疗措施，包括高吸入氧浓度、高通气、碱性药物、提高体循环压等后，患儿的低氧血症仍未显著缓解，或需损伤程度较大的呼吸机参数才能维持氧饱和度时，可采用NO吸入治疗[20-22]。近年来临床也开始联合应用HFOV+NO吸入治疗措施，临床疗效显著提高，低氧血症也显著缓解。, http://www.100md.com(黄琳)
目前已证实多种相关因素参与PPHN的发病，根据近年来的研究荟萃分析显示[9]，与PPHN发病密切相关的临床因素主要：(1)新生儿肺发育不良，主要包括肺血管和(或)肺实质发育不良；(2)新生儿肺实质性疾病，主要包括胎粪吸入综合征(MAS)、呼吸窘迫综合征(RDS)、胎粪吸入综合征等；(3)宫内慢性缺氧或新生儿围生期窒息，主要包括：窒息、贫血、低血糖、寒冷损伤；(4)新生儿心功能不全，主要包括：围生期窒息、代谢紊乱、先天性心脏病、宫内动脉导管关闭等；(5)新生儿重症肺炎或严重感染所致的脓毒症，由于细菌或病毒、内毒素等引起的肺微血管栓塞，肺血管痉挛[10-11]。
3 PPHN的病理生理形式
目前认为PPN的主要病理分型有三种，分别为肺血管适应不良(mal-adaptation)、肺血管发育不良(mal-development)及肺血管发育不全(under development)。
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3.1 肺血管适应不良
肺血管适应不良为PPHN的最常见的病理形式，指肺血管阻力在新生儿出生后不能迅速下降，而其肺小动脉数量及肌层的解剖结构正常。主要由肺实质性疾病，包括MAS、RDS、围生期应激(如酸中毒、寒冷损伤、低氧、胎粪吸入、高碳酸血症)等引起。这病理形式患儿占PPHN的大多数，其病理改变以及肺动脉高压都是可逆的，对药物治疗常有反应，预后良好[12]。
3.2 肺血管发育不良
肺血管发育不良指肺小动脉的数量在正常水平，但是因多种原因导致血管平滑肌增生导致管腔减小、血流受阻。病理学研究显示[13]，在宫内表现为平滑肌从肺泡前生长至正常无平滑肌的肺泡内动脉。主要原因包括宫内胎儿由于母亲服用吲哚美辛和阿司匹林使胎儿的动脉导管关闭，出现继发的血管增生；慢性宫内缺氧可引起肺血管重塑和血管中层平滑肌增生[14]。此类患儿在生后很快发病，治疗效果较差，死亡率较高[4]。
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3.3 肺血管发育不全
肺血管发育不全是指呼吸道、肺泡及相关的动脉数较正常新生儿显著减少，并且血管面积也减小，使肺血管阻力增加。临床全胸片可见肺野较为清晰，肺血管纹较少，因此也被称为“黑色肺”PPHN。该型PPHN的病理改变可见于先天性膈疝、肺发育不良等，往往生后很快发病，其治疗效果最差[7，14]。
4 PPHN的诊断
目前没有明确的PPHN临床诊断标准，虽然针对PPHN临床有多种诊断措施，但尚缺乏一种既能满足无创、无痛，又有特异性及敏感性强等要求的诊断方法。临床认为早期出现严重发绀及低氧血症，且在适当通气情况下仍难以恢复，并除外气胸及紫绀型先天性心脏病的低氧血症患儿应高度警惕PPHN的发生[15]。目前对于PPHN的诊断主要有直接征象与间接征象。
4.1 PPHN的直接征象
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PPHN的直接征象主要通过彩色多普勒超声来鉴别[16]，包括：(1)以彩色多普勒直接观察心房水平卵圆孔的右向左分流；(2)测定三尖瓣反流流速，并计算肺动脉压力，若肺动脉收缩压大于75%体循环收缩压则可诊断PPHN；(3)根据开放的动脉导管水平存在的虹流方向来进一步确定分流方向是否为右向左分流，也可根据流速计算肺动脉压力。这些方法能直接给出或计算出肺动脉压，或通过血流方向确定由于右心(肺动脉)系统压力高于左心(体循环)系统而出现的血液流向改变。
4.2 PPHN的间接征象
PPHN的间接征象主要通过多普勒方法测定参数来诊断，包括：(1)测定右室收缩前期与右室收缩期时间的比值(PEP/RVET)，正常新生儿为0.35，若大于0.5则PPHN可能性大；(2)多测定肺动脉血流加速时间(AT)及加速时间/右室射血时间比值(AT/RVET)，其值缩小，提示肺动脉高压；(3)测定左或右肺动脉平均血流速度，流速降低提示肺血管阻力增加，肺动脉高压[2]。上述指标不能直接给出肺动脉压力的数据，但变化规律与肺动脉压力的增加存在一定的关联。
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5 PPHN的治疗
PPHN的治疗原则为降低肺血管阻力，维持体循环血压，纠正右向左分流以及改善氧合，主要治疗措施包括药物治疗降低肺动脉压力(包括血管扩张剂的应用、碱性药物的应用、表面活性物质替代等)、机械通气(包括人工呼吸机高频通气、高通气以及体外膜氧合)、一氧化氮吸入等。
5.1 药物治疗降低肺动脉压力
药物治疗的目的是使肺血管平滑肌舒张、血管扩张，以降低肺动脉压力，但扩血管药物多不能选择性地扩张肺血管，且都有体循环压力降低等副作用。临床用药时只有在高通气、纠正酸中毒、提高体循环压力等基本治疗正规应用的基础上，才能考虑进一步采用扩血管药物，否则会影响扩血管药物的疗效[17]。主要药物：硫酸镁、α-肾上腺受体阻断剂(如妥拉苏林)、前列腺素(如前列腺素E1、前列环素)、磷酸二酯酶抑制剂(如西地那非、双嘧达莫)、肺表面活性物质及碳酸氢钠碱化血液等[18]。
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5.2 机械通气
治疗PPHN的主要传统方法是采用机械通气以降低肺动脉压力，呼吸治疗应针对原发病而采取不同的策略，而高频通气常用于严重肺实质性疾病所致的呼吸衰竭。一般多予以人工呼吸机进行轻度的高频通气治疗(HFOV)，治疗目的为PaO2维持在80 mm Hg，PaCO2维持在30～35 mm Hg，当患儿经12～48 h趋于稳定后，可将氧饱和度维持在90%以上。在经过应用HFOV治疗后氧合改善较差时，可予以高频振荡人工呼吸机[19]。
5.3 一氧化氮吸入
目前认为，PPHN患儿在一系列的常规治疗措施，包括高吸入氧浓度、高通气、碱性药物、提高体循环压等后，患儿的低氧血症仍未显著缓解，或需损伤程度较大的呼吸机参数才能维持氧饱和度时，可采用NO吸入治疗[20-22]。近年来临床也开始联合应用HFOV+NO吸入治疗措施，临床疗效显著提高，低氧血症也显著缓解。, http://www.100md.com(黄琳)