小儿难治性肺炎支原体肺炎免疫机制与治疗进展(1)
【摘要】 小儿难治性肺炎支原体肺炎发生、进展与免疫关系密切，免疫与肺炎支原体入侵损害、炎症、混合感染关系密切，体液免疫、细胞免疫、免疫细胞、细胞因子在免疫炎症损害中发挥重要作用。小儿难治性肺炎支原体肺炎治疗主要包括病因治疗、抗感染治疗、抗炎治疗、免疫治疗、支持治疗、内镜灌洗或清除手术，糖皮质素等药物缺乏明确的用药标准。目前小儿难治性支原体肺炎的治疗亟待规范化。
【关键词】 小儿； 难治性肺炎支原体肺炎； 免疫； 治疗
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.15.089 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2017)15-0161-03
感染性疾病已成为人类死亡的主要病因之一。小儿肺炎是儿科住院首位病因。肺炎支原体是小儿肺炎常见的病原体，占小儿社区获得性肺炎的23%～30%，学龄儿童占50%以上[1-2]。难治性支原体肺炎尚无明确的定义，一般是指合理应用大环内酯类抗生素，病情仍进展的肺炎。近年来，肺炎支原体肺炎难治病例明显增多，使用大环内酯类抗生素治疗后病情无明显的好转，出现肺部大面积受累、胸腔积液等严重的肺部病變，严重者可并发支气管扩张、肺不张等并发症，进展为重症肺炎，引起过敏性紫癜、脑炎等肺外病变，甚至可致死亡[3-4]。许多学者对小儿难治性肺炎支原体肺炎的发病机制、流行病学特征、治疗方法进行了研究，本次研究就该病的免疫机制、治疗进展研究成果进行概述。
1 小儿难治性肺炎支原体肺炎免疫机制
小儿难治性肺炎支原体肺炎的发病机制未被阐明，但可以肯定与免疫关系密切，学者们从免疫与入侵损害、炎症、混合感染三个方面进行深入探讨。
1.1 免疫与入侵损害
肺炎支原体入侵呼吸道是感染的首要步骤，其携带有P1黏附蛋白为主的黏附因子，对胰蛋白酶敏感，与宿主靶细胞表面受体结合，会使肺组织吞噬细胞功能丧失，影响机体免疫功能。肺炎支原体具有较强的穿透能力，可融合并侵入宿主的气道上皮细胞。近年来研究发现，肺炎支原体能够分泌具有免疫原性的细胞毒素致病因子，诱导细胞凋亡。另一项研究发现，肺炎支原体含有一种可能导致淋巴细胞、单核吞噬细胞等免疫细胞凋亡的脂蛋白。概括而言，肺炎支原体对机体自身免疫会产生破坏作用，通过诱导细胞凋亡等途径在感染发生、进展中发挥作用。
1.2 免疫与炎症
肺炎支原体肺炎可通过免疫炎症引起机体损害，可能与肺部炎症反应加重、肺外病变产生的重要原因，其诱导免疫反应主要通过体液免疫、细胞免疫、免疫细胞、细胞因子作用。
1.2.1 细胞免疫 肺炎支原体感染后，T淋巴细胞会启动免疫保护机制，但与此同时会产生免疫损害。辅助T细胞产生的TNF-β、IFN-γ、IL-12等促炎介质能够增强细胞毒性作用，诱导产生杀伤作用，实验室检查证实Th1细胞因子水平与难治性肺炎支原体患者的疾病严重程度、肺部病变范围、肺外并发症呈正相关[5]。肺炎支原体感染引起的肺部症状并不仅仅是由肺炎支原体直接引起的细胞损伤，而是淋巴细胞诱导产生的免疫炎症损伤[6]。Jones等认为肺炎支原体感染后，CD8+T细胞通过Th2间接导致T细胞减少。大量研究显示，难治性肺炎支原体肺炎患儿外周血CD4细胞在急性期、恢复期显著下降[7]。细胞免疫损伤作用不容忽视，在难治性肺炎支原体感染进展中发挥重要作用，免疫失衡发挥关键作用。
1.2.2 体液免疫 体液免疫在难治性肺炎支原体肺炎中也发挥重要作用，肺炎支原体抗原在机体组织器官中存在类似的抗原，从而在脑、肝等脏器中产生免疫复合物，免疫系统被广泛激活，大量的白细胞被吸引到病变部位，释放溶菌酶，导致水解酶大量增生，产生破坏性作用，从而引起肺外损害[8]。临床研究证实，肺炎支原体感染后急性期、恢复期血清IgM等补体水平明显上升，与疾病严重程度密切相关，难治性肺炎支原体这些指标改变更为显著，同时在恢复期恢复得更慢[9]。Aurora等认为免疫B细胞产生的抗体、气道表面免疫复合物可能是炎症持续存在、难以控制的重要原因。
1.2.3 细胞因子 肺炎支原体感染可广泛的激活免疫细胞，诱导外周细胞产生细胞因子，通过细胞因子网络发挥作用，包括白介素、sIL-2R、TNF-β、IFN-γ、TNF等，这些细胞因子反应越强烈，疾病越严重，机体损害发生的风险越高[10]。临床研究证实，难治性肺炎支原体肺炎小儿外周IL-2水平显著下降，sIL-2R明显上升，且转归困难，血清IL-5、ILF等指标明显上升。与此同时NO水平明显上升，NO是重要的细胞炎症损伤标志物[11]。国内外多项研究证实，难治性肺炎支原体感染的患儿肺泡灌洗液细胞因子水平与普通感染患者存在显著差异，IL-4等促炎因子指标水平上升。当然也有学者持不同意见，认为难治性患儿的血清IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ差异无统计学意义(P>0.05)[12-13]。不同细胞因子在耐药、难治性肺炎进展中发挥的作用不尽相同，在不同阶段指标变化特点不尽相同，特别是在疾病早期，受机体早期防御反应等因素影响，部分指标早期变化不显著。有部分指标可能在难治性肺炎支原体肺炎发生、进展中未能发挥主导作用[14]。难治性肺炎支原体肺炎中细胞因子的变化十分复杂，不同阶段不同指标变化并不完全清楚，限制了这些指标在疾病预测、疗效评估中的价值。
1.3 免疫与混合感染
在出现肺炎支原体感染后，免疫功能出现紊乱，抗感染能力进一步下降，条件致病菌感染风险上升，从而引起难治性肺炎支原体肺炎发生，混合感染者肺外并发症发生率高于普通感染者[15]。
2 小儿难治性肺炎支原体肺炎治疗
2.1 病因治疗
难治性肺炎支原体感染病因复杂，可能与其他慢性疾病，如哮喘，血液系统疾病如贫血等因素有关，对于婴幼儿，低体重、先天性疾病等也可能是疾病难治的重要原因，控制治疗合并症对于难治性肺炎支原体肺炎的防治具有积极意义。, 百拇医药(梁敏)
【关键词】 小儿； 难治性肺炎支原体肺炎； 免疫； 治疗
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.15.089 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2017)15-0161-03
感染性疾病已成为人类死亡的主要病因之一。小儿肺炎是儿科住院首位病因。肺炎支原体是小儿肺炎常见的病原体，占小儿社区获得性肺炎的23%～30%，学龄儿童占50%以上[1-2]。难治性支原体肺炎尚无明确的定义，一般是指合理应用大环内酯类抗生素，病情仍进展的肺炎。近年来，肺炎支原体肺炎难治病例明显增多，使用大环内酯类抗生素治疗后病情无明显的好转，出现肺部大面积受累、胸腔积液等严重的肺部病變，严重者可并发支气管扩张、肺不张等并发症，进展为重症肺炎，引起过敏性紫癜、脑炎等肺外病变，甚至可致死亡[3-4]。许多学者对小儿难治性肺炎支原体肺炎的发病机制、流行病学特征、治疗方法进行了研究，本次研究就该病的免疫机制、治疗进展研究成果进行概述。
1 小儿难治性肺炎支原体肺炎免疫机制
小儿难治性肺炎支原体肺炎的发病机制未被阐明，但可以肯定与免疫关系密切，学者们从免疫与入侵损害、炎症、混合感染三个方面进行深入探讨。
1.1 免疫与入侵损害
肺炎支原体入侵呼吸道是感染的首要步骤，其携带有P1黏附蛋白为主的黏附因子，对胰蛋白酶敏感，与宿主靶细胞表面受体结合，会使肺组织吞噬细胞功能丧失，影响机体免疫功能。肺炎支原体具有较强的穿透能力，可融合并侵入宿主的气道上皮细胞。近年来研究发现，肺炎支原体能够分泌具有免疫原性的细胞毒素致病因子，诱导细胞凋亡。另一项研究发现，肺炎支原体含有一种可能导致淋巴细胞、单核吞噬细胞等免疫细胞凋亡的脂蛋白。概括而言，肺炎支原体对机体自身免疫会产生破坏作用，通过诱导细胞凋亡等途径在感染发生、进展中发挥作用。
1.2 免疫与炎症
肺炎支原体肺炎可通过免疫炎症引起机体损害，可能与肺部炎症反应加重、肺外病变产生的重要原因，其诱导免疫反应主要通过体液免疫、细胞免疫、免疫细胞、细胞因子作用。
1.2.1 细胞免疫 肺炎支原体感染后，T淋巴细胞会启动免疫保护机制，但与此同时会产生免疫损害。辅助T细胞产生的TNF-β、IFN-γ、IL-12等促炎介质能够增强细胞毒性作用，诱导产生杀伤作用，实验室检查证实Th1细胞因子水平与难治性肺炎支原体患者的疾病严重程度、肺部病变范围、肺外并发症呈正相关[5]。肺炎支原体感染引起的肺部症状并不仅仅是由肺炎支原体直接引起的细胞损伤，而是淋巴细胞诱导产生的免疫炎症损伤[6]。Jones等认为肺炎支原体感染后，CD8+T细胞通过Th2间接导致T细胞减少。大量研究显示，难治性肺炎支原体肺炎患儿外周血CD4细胞在急性期、恢复期显著下降[7]。细胞免疫损伤作用不容忽视，在难治性肺炎支原体感染进展中发挥重要作用，免疫失衡发挥关键作用。
1.2.2 体液免疫 体液免疫在难治性肺炎支原体肺炎中也发挥重要作用，肺炎支原体抗原在机体组织器官中存在类似的抗原，从而在脑、肝等脏器中产生免疫复合物，免疫系统被广泛激活，大量的白细胞被吸引到病变部位，释放溶菌酶，导致水解酶大量增生，产生破坏性作用，从而引起肺外损害[8]。临床研究证实，肺炎支原体感染后急性期、恢复期血清IgM等补体水平明显上升，与疾病严重程度密切相关，难治性肺炎支原体这些指标改变更为显著，同时在恢复期恢复得更慢[9]。Aurora等认为免疫B细胞产生的抗体、气道表面免疫复合物可能是炎症持续存在、难以控制的重要原因。
1.2.3 细胞因子 肺炎支原体感染可广泛的激活免疫细胞，诱导外周细胞产生细胞因子，通过细胞因子网络发挥作用，包括白介素、sIL-2R、TNF-β、IFN-γ、TNF等，这些细胞因子反应越强烈，疾病越严重，机体损害发生的风险越高[10]。临床研究证实，难治性肺炎支原体肺炎小儿外周IL-2水平显著下降，sIL-2R明显上升，且转归困难，血清IL-5、ILF等指标明显上升。与此同时NO水平明显上升，NO是重要的细胞炎症损伤标志物[11]。国内外多项研究证实，难治性肺炎支原体感染的患儿肺泡灌洗液细胞因子水平与普通感染患者存在显著差异，IL-4等促炎因子指标水平上升。当然也有学者持不同意见，认为难治性患儿的血清IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α、IFN-γ差异无统计学意义(P>0.05)[12-13]。不同细胞因子在耐药、难治性肺炎进展中发挥的作用不尽相同，在不同阶段指标变化特点不尽相同，特别是在疾病早期，受机体早期防御反应等因素影响，部分指标早期变化不显著。有部分指标可能在难治性肺炎支原体肺炎发生、进展中未能发挥主导作用[14]。难治性肺炎支原体肺炎中细胞因子的变化十分复杂，不同阶段不同指标变化并不完全清楚，限制了这些指标在疾病预测、疗效评估中的价值。
1.3 免疫与混合感染
在出现肺炎支原体感染后，免疫功能出现紊乱，抗感染能力进一步下降，条件致病菌感染风险上升，从而引起难治性肺炎支原体肺炎发生，混合感染者肺外并发症发生率高于普通感染者[15]。
2 小儿难治性肺炎支原体肺炎治疗
2.1 病因治疗
难治性肺炎支原体感染病因复杂，可能与其他慢性疾病，如哮喘，血液系统疾病如贫血等因素有关，对于婴幼儿，低体重、先天性疾病等也可能是疾病难治的重要原因，控制治疗合并症对于难治性肺炎支原体肺炎的防治具有积极意义。, 百拇医药(梁敏)