非小细胞肺癌免疫治疗的临床研究现状(1)
【摘要】 肺癌在全世界范围内死亡率位居第一，又分小细胞癌与非小细胞癌(NSCLC)。NSCLC癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚，但大部分患者发现时已错失手术的机会。NSCLC临床常见症状由发热、胸痛、气促、咳嗽、血痰等，该病具有易复发、微转移、预后差等特点。因此，临床迫切需要新的治疗方法以提高NSCLC患者预后。近年来，随着对肿瘤免疫学及分子生物学的不断深入研究，免疫治疗作为一种新兴的治疗肿瘤的方式，为NSCLC患者提供了新的治疗方向。本文将对NSCLC免疫治疗的临床研究现状进行综述。
【关键词】 非小细胞肺癌; 免疫治疗; 临床研究现状
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.06.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)06-0-03
目前，临床上导致男性死亡的最主要恶性肿瘤为肺癌，近几年，女性肺癌的发病率亦在逐年上升[1]。NSCLC占全部肺癌的85.0%，从病理类型可分为大细胞癌、腺癌、鳞癌等[2-4]，虽然临床治疗常用方法，如手术和放化疗等，取得了一定的进展，但70%的患者确诊时已到晚期，其中45%的患者已出现复发，死亡率极高，治疗效果普遍有待提高[5]。近年来，随着对肿瘤免疫学及分子生物学的不断深入研究，免疫治疗作为一种新兴的治疗肿瘤的方式，为NSCLC患者提供了新的治疗方向[6]。免疫治疗针对的靶标是人体自身的免疫系统，依靠患者自身免疫机能来杀灭癌细胞及肿瘤组织，且具有特异性强和副作用小的特点[7-8]。本文将对NSCLC免疫治疗的临床研究现状进行综述。
1 肺癌与免疫系统
机体免疫系统既有抑制肿瘤生长又具有促进肿瘤生长的作用，这种相互作用的關系主要取决于肿瘤免疫渗透的细胞类型、肿瘤分泌的细胞因子及肿瘤组织的位置[9]。早期肿瘤细胞表达的特异性抗原为非正常细胞，免疫系统可识别出来。但机体免疫系统在未对突变细胞进行监视和清除时，突变细胞会在体内增殖形成肿瘤。肿瘤免疫耐受可能与组织相容性复合物(MHC)的改变或其含量降低、共刺激因子缺乏、肿瘤细胞的免疫原性较弱、肿瘤细胞营造的局部免疫豁免、肿瘤抗原的隔离或封闭有关，引起肿瘤免疫耐受的原因较复杂，但主要原因为肿瘤细胞的免疫原性低下，不能激活机体免疫系统所必须的成分。肺癌患者免疫功能抑制存在可能的几种机制如：(1)免疫抑制细胞因子经肿瘤诱导而产生如白细胞介素1(IL-1)、转化生长因子-β(TGF-β)等;(2)体内神经内分泌激素含量和精神因素变化的异常变化;(3)免疫抑制细胞由肿瘤诱导而产生，如髓系来源抑制细胞(MDSCs)及CD4+、CD25+调节T细胞[10]。
2 NSCLC的免疫治疗
NSCLC的免疫治疗可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，其中主动免疫通过激活人体本身免疫，促使抗肿瘤淋巴细胞增加，从而达到抑制肿瘤的效果;而被动免疫不激活机体自身免疫系统。
2.1 主动免疫治疗
目前临床进行研究的主动免疫治疗有肿瘤疫苗和免疫检测点抑制剂两类，其作用机制是通过激活肿瘤特异性T细胞或刺激机体产生，实现治疗肿瘤的目的。
2.1.1 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、抗原特异性的肿瘤疫苗及树突状细胞疫苗，其作用机制是通过激活人体的免疫细胞特异性，从而起到抗肿瘤的作用[11]。当前NSCLC研究较多的疫苗包括恶性黑色素瘤A3(MAGE-A3)蛋白质疫苗、DNA疫苗、树突状细胞(DC)疫苗、蛋白及多肽疫苗，其中MAGE-A3疫苗可够诱导产生特异性杀灭肿瘤细胞的作用，临床研究提示该疫苗对Ⅱ期有效，对Ⅲ期无效[12]。DC疫苗是临床中应用最为广泛的疫苗，具有功能最强的抗原递呈细胞，可刺激T细胞增殖，但该疫苗的具体作用原理及治疗方案需优化，因肿瘤患者体内DC功能缺陷抑制其肿瘤抗原递呈作用，从而引起肿瘤细胞的免疫耐受，使DC疫苗的发展受限[13-14]。最近研究发现，通过转基因DC疫苗的转导作用可促进DC疫苗充分发挥抗肿瘤作用[15]，但治疗机制需进一步研究。
2.1.2 免疫检测点受体抑制剂 免疫检测点受体抑制剂又称免疫靶向治疗，是通过调节免疫耐受的重要抑制通路，在机体中参与维持对自身抗原的免疫耐受，并具有持续性避免损伤正常组织的生理功能和通过调节外周组织中免疫反应强度的作用，具有针对性强，副作用少的特点，已成为肿瘤治疗的首选[16]。但肿瘤细胞也能利用某些免疫检测点逃避机体的免疫检测。目前临床研究最广泛的免疫检测点为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序凋亡分子1(PA-1)及其配体(PD-L1)抗体。雷泽民等[17]总结了非小细胞肺癌T细胞程序性细胞死亡1(PD-1)
的免疫靶向治疗研究现状，得出以PD-1为靶点的免疫靶向治疗已成为肿瘤免疫治疗新兴热点，为非小细胞肺癌免疫靶向治疗提供了一个新方向，在前期的临床试验上显示其良好的前景，但此类研究处于探索阶段需面临很多问题，比如单独免疫靶向治疗还是联合化疗或其他驱动基因为主导的靶向治疗，最有可能获益人群的探索。
2.1.2.1 CTLA4通路抑制剂 CTLA4是由CTLA4基因编码的一种跨膜蛋白质，与B7-2(CD86)及B7-1(CD80)结合并与CD28共同作为免疫球蛋白(Ig)协同受体[18]。在抗肿瘤免疫过程中，T细胞对抗原肽反应被CD28与受体结合产生的共刺激信号激活，引起激活下游NF-κB通路和NEAT产生抗肿瘤作用。CTLA4与受体结合后使T细胞反应和增生受到抑制，自身免疫耐受产生。Ipilimumab是一种人源抗CTLA-4单克隆IgG1抗体，在一项关于小细胞肺癌的研究中，Reck等[19]研究发现Ipilimumab联合化疗可有效改善NSCLC患者免疫相关的无进展生存期和无进展生存期的趋势，但后续仍需开展进一步研究。, 百拇医药(陆琴 张映辉 王仙凤)
【关键词】 非小细胞肺癌; 免疫治疗; 临床研究现状
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.06.088 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2019)06-0-03
目前，临床上导致男性死亡的最主要恶性肿瘤为肺癌，近几年，女性肺癌的发病率亦在逐年上升[1]。NSCLC占全部肺癌的85.0%，从病理类型可分为大细胞癌、腺癌、鳞癌等[2-4]，虽然临床治疗常用方法，如手术和放化疗等，取得了一定的进展，但70%的患者确诊时已到晚期，其中45%的患者已出现复发，死亡率极高，治疗效果普遍有待提高[5]。近年来，随着对肿瘤免疫学及分子生物学的不断深入研究，免疫治疗作为一种新兴的治疗肿瘤的方式，为NSCLC患者提供了新的治疗方向[6]。免疫治疗针对的靶标是人体自身的免疫系统，依靠患者自身免疫机能来杀灭癌细胞及肿瘤组织，且具有特异性强和副作用小的特点[7-8]。本文将对NSCLC免疫治疗的临床研究现状进行综述。
1 肺癌与免疫系统
机体免疫系统既有抑制肿瘤生长又具有促进肿瘤生长的作用，这种相互作用的關系主要取决于肿瘤免疫渗透的细胞类型、肿瘤分泌的细胞因子及肿瘤组织的位置[9]。早期肿瘤细胞表达的特异性抗原为非正常细胞，免疫系统可识别出来。但机体免疫系统在未对突变细胞进行监视和清除时，突变细胞会在体内增殖形成肿瘤。肿瘤免疫耐受可能与组织相容性复合物(MHC)的改变或其含量降低、共刺激因子缺乏、肿瘤细胞的免疫原性较弱、肿瘤细胞营造的局部免疫豁免、肿瘤抗原的隔离或封闭有关，引起肿瘤免疫耐受的原因较复杂，但主要原因为肿瘤细胞的免疫原性低下，不能激活机体免疫系统所必须的成分。肺癌患者免疫功能抑制存在可能的几种机制如：(1)免疫抑制细胞因子经肿瘤诱导而产生如白细胞介素1(IL-1)、转化生长因子-β(TGF-β)等;(2)体内神经内分泌激素含量和精神因素变化的异常变化;(3)免疫抑制细胞由肿瘤诱导而产生，如髓系来源抑制细胞(MDSCs)及CD4+、CD25+调节T细胞[10]。
2 NSCLC的免疫治疗
NSCLC的免疫治疗可分为主动免疫治疗和被动免疫治疗，其中主动免疫通过激活人体本身免疫，促使抗肿瘤淋巴细胞增加，从而达到抑制肿瘤的效果;而被动免疫不激活机体自身免疫系统。
2.1 主动免疫治疗
目前临床进行研究的主动免疫治疗有肿瘤疫苗和免疫检测点抑制剂两类，其作用机制是通过激活肿瘤特异性T细胞或刺激机体产生，实现治疗肿瘤的目的。
2.1.1 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗主要包括肿瘤细胞疫苗、抗原特异性的肿瘤疫苗及树突状细胞疫苗，其作用机制是通过激活人体的免疫细胞特异性，从而起到抗肿瘤的作用[11]。当前NSCLC研究较多的疫苗包括恶性黑色素瘤A3(MAGE-A3)蛋白质疫苗、DNA疫苗、树突状细胞(DC)疫苗、蛋白及多肽疫苗，其中MAGE-A3疫苗可够诱导产生特异性杀灭肿瘤细胞的作用，临床研究提示该疫苗对Ⅱ期有效，对Ⅲ期无效[12]。DC疫苗是临床中应用最为广泛的疫苗，具有功能最强的抗原递呈细胞，可刺激T细胞增殖，但该疫苗的具体作用原理及治疗方案需优化，因肿瘤患者体内DC功能缺陷抑制其肿瘤抗原递呈作用，从而引起肿瘤细胞的免疫耐受，使DC疫苗的发展受限[13-14]。最近研究发现，通过转基因DC疫苗的转导作用可促进DC疫苗充分发挥抗肿瘤作用[15]，但治疗机制需进一步研究。
2.1.2 免疫检测点受体抑制剂 免疫检测点受体抑制剂又称免疫靶向治疗，是通过调节免疫耐受的重要抑制通路，在机体中参与维持对自身抗原的免疫耐受，并具有持续性避免损伤正常组织的生理功能和通过调节外周组织中免疫反应强度的作用，具有针对性强，副作用少的特点，已成为肿瘤治疗的首选[16]。但肿瘤细胞也能利用某些免疫检测点逃避机体的免疫检测。目前临床研究最广泛的免疫检测点为细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)和程序凋亡分子1(PA-1)及其配体(PD-L1)抗体。雷泽民等[17]总结了非小细胞肺癌T细胞程序性细胞死亡1(PD-1)
的免疫靶向治疗研究现状，得出以PD-1为靶点的免疫靶向治疗已成为肿瘤免疫治疗新兴热点，为非小细胞肺癌免疫靶向治疗提供了一个新方向，在前期的临床试验上显示其良好的前景，但此类研究处于探索阶段需面临很多问题，比如单独免疫靶向治疗还是联合化疗或其他驱动基因为主导的靶向治疗，最有可能获益人群的探索。
2.1.2.1 CTLA4通路抑制剂 CTLA4是由CTLA4基因编码的一种跨膜蛋白质，与B7-2(CD86)及B7-1(CD80)结合并与CD28共同作为免疫球蛋白(Ig)协同受体[18]。在抗肿瘤免疫过程中，T细胞对抗原肽反应被CD28与受体结合产生的共刺激信号激活，引起激活下游NF-κB通路和NEAT产生抗肿瘤作用。CTLA4与受体结合后使T细胞反应和增生受到抑制，自身免疫耐受产生。Ipilimumab是一种人源抗CTLA-4单克隆IgG1抗体，在一项关于小细胞肺癌的研究中，Reck等[19]研究发现Ipilimumab联合化疗可有效改善NSCLC患者免疫相关的无进展生存期和无进展生存期的趋势，但后续仍需开展进一步研究。, 百拇医药(陆琴 张映辉 王仙凤)