肝硬化患者肠源性内毒血症研究进展
摘要：肝硬化是由不同病因导致的慢性、进行性、弥漫性肝脏损害性疾病，在我国发病率极高，其组织病理学表现为肝脏的纤维组织的弥漫性增生。而内毒素血症在肝硬化患者中的发生率极高，影响肝硬化患者的病情发展及预后。本文综述了肝硬化肠源性内毒素血症的发生机制、并发症和治疗，为今后临床治疗肝硬化患者提供了新的依据和帮助。
关键词：肝硬化；肠源性内毒血症；发生机制；并发症；治疗
【中图分类号】R575.2【文献标识码】A【文章编号】1674-7526(2012)06-0045-02
肝硬化是由不同病因导致的慢性、进行性、弥漫性的肝脏疾病，其组织病理学表现为肝脏的纤维组织的弥漫性增生。肝硬化患者随着肝功能的减退和门静脉高压的不断进展，出现肝功能失代偿，最终引起肝硬化功能衰竭和内毒血症的进展。内毒素在促进肝脏纤维化的多个环节中起到了重要的作用，同时也与肝脏感染、腹水、上消化道出血等并发症的发生有密切的关系。但内毒素血症的发生机制不仅仅与肠道菌群紊乱、肠粘膜屏障功能降低，也与肝脏的清除解毒功能降低而导致血液中内毒素水平升高有关。因此本文就此病的发生机制、并发症和治疗进行综述，为今后肝硬化患者肠源性内毒血症预防和治疗提供依据。
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1肠源性内毒素血症发生的机制
1.1肠道内毒素生成增加：有研究结果表明，肝硬化患者肠道细菌的过度增长与血清中的内毒素水平有紧密的关系。肝硬化患者会出现小肠细菌过度增长，当肝硬化患者伴有腹水后患者的小肠细菌过度增长率也呈现显著性的增高。另外动物实验学结果表明，在给予雄性大鼠使用药物清除肠道细菌后，血清中的内毒素水平显著性的下降，因此肠道细菌的过度增长是内毒素血症形成的重要机理之一。
肝硬化发生后，有些患者会出现胆汁酸排泄障碍，正常情况下，胆汁酸可抑制细菌生长及调节肠道pH值，当其代谢障碍会导致患者肠道内细菌的过度繁殖。此外，肠道蠕动也是机体清除细菌的一种重要机制，但当患者出现肝硬化合并门静脉高压时，肠粘膜出现充血和水肿，影响患者小肠的收缩运动，肠蠕动频率降低。有证据显示门静脉高压的肝硬化患者的胃和小肠的排空时间比健康者明显延长，导致肠内容物的滞留加重肠道细菌过度繁殖。此外，一些证据显示胃酸缺乏也是肝硬化患者引起细菌过度繁殖的重要因素。
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1.2肠道粘膜功能破坏：肠道粘膜的屏障作用，主要是由正常肠道的微生物维系，可以分为机械屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障。正常情况下肠膜粘多重屏障能阻止肠道内细菌及分解产物由肠壁扩散到机体。但肝硬化患者会出现肠粘膜上皮屏障受损，肠道免疫屏障受损以及肠道微生态失调。在肝硬化发生后，肠道菌群失调会直接导致肠道微生物屏障的破坏。有研究表明当肝硬化发生后，肝硬化患者会出现肠道微绒毛减少、变短、肠粘膜上皮细胞的连接间隙加宽或线粒体肿胀等超微结构的改变，当肠粘膜上皮细胞间隙加宽就会直接导致肠粘膜机械屏障功能破坏，肠道的通透性增加。道内过度繁殖细菌将更容易透过肠壁进入血液循环导致内毒素血症。
1.3合并感染和免疫力下降：肝硬化时机体免疫功能也会受到明显影响。当肠道出现菌群失调，肠道粘膜功能遭到破坏，肝脏的清除功能减退，此时肠道中的细菌过度增加，内毒素释放到体内，同时肝脏的生物合成能力下降，补 体生成不足，从而导致免疫调节作用减弱，天然免疫细胞吞噬和灭活能力也降低，机体和局部的免疫能力降低。另外，肠粘膜淋巴细胞能够产生细胞因子，在肠道内可以选择性的吞噬细菌和内毒素，形成抗原抗体复合物，防止细胞粘附在肠粘膜，从而阻止了内毒素血症的发生。
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2内毒素血症的并发症
2.1感染：肝硬化患者机体的免疫功能低下，体内的肠道菌群失调肠屏障功能降低，肠道内的细菌和毒素容易随着肠系膜淋巴循环进入体内，引起比如自发性腹膜炎、尿路感染、肺炎、败血症等并发症。
2.2腹水：内毒素能刺激机体产生的氧自由基能够激活血管内皮细胞的 一 氧化氮合成酶，使一氧化氮的合成增加；内毒素还通过刺激肿瘤坏死因子分泌增加诱导肿瘤坏死因子，细胞介素等的释放。
2.3上消化道出血：体内NO生成增加，会刺激血管平滑肌生成CGMP，从而扩张血管引起动脉压下降，门静脉血流速度增加，同时NO能够降低血管对收缩物质的反应性，扩张血管，导致高动力循环状态。高动力循环状态是肝硬化患者食管胃底静脉血管曲张破裂出血的重要原因之一。另外，内毒素还会引起凝血系统紊乱，加重了上消化道出血的可能。
2.4肝肾综合征及肝性脑病：内毒素引起的体内NO增多以及诱发体内特别是肾内白三烯(LTs) 增多是导致肝肾综合征的原因之一，富含LTs受体的肾血管强烈而持续收缩可能是肝肾综合征难以好转的重要原因。内毒素血症也可能通过胰高血糖素血症引起高血氨症，且与NO升高导致血脑屏障通透性增加共同作用导致肝性脑病。
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3内毒素血症的治疗
3.1抗生素及微生态治疗：合理使用抗生素，根据药敏试验尽快选取窄谱抗生素并控制好药物使用时间，减少对微生态的破坏。肝硬化发生肠道菌群紊乱后，乳酸杆菌、双歧杆菌等细菌比例减少，可通过选取微生态制剂来调节肠道菌群，张剑平等采用微生态制剂进行辅助对肝硬化患者肠源内毒素血症进行辅助治疗后，证明微生态制剂对于改善肝硬化患者临床症状有一定作用，可显著性的降低血浆内的内毒素水平，有利于肝功能的 改善。同时，微生态制剂还能够通过生物拮抗作用抑制有害的细菌过度增长，维持肠道内的微生态屏障，其代谢过程中产生的酸性物质降低肠道内的pH值，也能够达到抑制细菌过度生长的作用；另外实验研究表明，对门静脉高压的大鼠使用乳果糖后，能够明显增加细胞间的紧密连接，维持肠道上皮的功能降低肠道的通透性，从而改善肠黏膜屏障功能，降低细菌移位和血清内毒素的水平。
3.2抑制肠道菌群生长：减少内毒素生成最主要途径是清洁肠道，肝硬化患者应该采用生理盐水灌肠，有研究表明，采用生理盐水对重度肝硬化患者进行灌肠清洗，体内的内毒素血症可以3-10天就能基本清除，而不采用生理盐水灌肠而只采用传统治疗的患者则需要2-4周时间才能将体内的内毒素逐渐清除。
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肝硬化患者常常伴有小肠细菌过度生长或肠道菌群紊乱，因此有效的调整肠道菌群能够减轻和预防肠源性内毒素血症。通常采用微生物制剂改善肠道菌群。益生菌能够调整体内菌群平衡，临床上常用双歧杆菌或乳酸菌为主的单剂或合剂。
3.3血液净化治疗：对于肝硬化患者，内毒素对于机体的损害可引起严重的全身反应，而降低体内内毒素的含量是对内毒素血症症状减轻最重要的手段之一。目前常用的降低内毒素血症的方法是将多粘菌素B、活性碳或是抗脂多糖抗体连接到血浆滤过柱微球表面，降解和吸附内毒素，从而降低体内内毒素的含量。内毒素试剂可以通过与内毒素的结合形成复合物，通过机体的免疫机制排除体外，从而降低内毒素对机体的直接损害。
参考文献
[1]刘肄辉.肝硬化内毒素血症的发生机制及治疗进展.浙江中西医结合杂志，2007-08
[2]蒋朱明，王秀荣，刘跃武.肠粘膜屏障损害与肠外肠内营养的改进.中华消化杂志，1997-04
[3]张剑平，刘颖翰，常桂红等.微生态制剂对肝硬化患者肠源性内毒素血症的治疗作用，中国误诊学杂志，2010-04, http://www.100md.com(耿珏)
关键词：肝硬化；肠源性内毒血症；发生机制；并发症；治疗
【中图分类号】R575.2【文献标识码】A【文章编号】1674-7526(2012)06-0045-02
肝硬化是由不同病因导致的慢性、进行性、弥漫性的肝脏疾病，其组织病理学表现为肝脏的纤维组织的弥漫性增生。肝硬化患者随着肝功能的减退和门静脉高压的不断进展，出现肝功能失代偿，最终引起肝硬化功能衰竭和内毒血症的进展。内毒素在促进肝脏纤维化的多个环节中起到了重要的作用，同时也与肝脏感染、腹水、上消化道出血等并发症的发生有密切的关系。但内毒素血症的发生机制不仅仅与肠道菌群紊乱、肠粘膜屏障功能降低，也与肝脏的清除解毒功能降低而导致血液中内毒素水平升高有关。因此本文就此病的发生机制、并发症和治疗进行综述，为今后肝硬化患者肠源性内毒血症预防和治疗提供依据。
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1肠源性内毒素血症发生的机制
1.1肠道内毒素生成增加：有研究结果表明，肝硬化患者肠道细菌的过度增长与血清中的内毒素水平有紧密的关系。肝硬化患者会出现小肠细菌过度增长，当肝硬化患者伴有腹水后患者的小肠细菌过度增长率也呈现显著性的增高。另外动物实验学结果表明，在给予雄性大鼠使用药物清除肠道细菌后，血清中的内毒素水平显著性的下降，因此肠道细菌的过度增长是内毒素血症形成的重要机理之一。
肝硬化发生后，有些患者会出现胆汁酸排泄障碍，正常情况下，胆汁酸可抑制细菌生长及调节肠道pH值，当其代谢障碍会导致患者肠道内细菌的过度繁殖。此外，肠道蠕动也是机体清除细菌的一种重要机制，但当患者出现肝硬化合并门静脉高压时，肠粘膜出现充血和水肿，影响患者小肠的收缩运动，肠蠕动频率降低。有证据显示门静脉高压的肝硬化患者的胃和小肠的排空时间比健康者明显延长，导致肠内容物的滞留加重肠道细菌过度繁殖。此外，一些证据显示胃酸缺乏也是肝硬化患者引起细菌过度繁殖的重要因素。
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1.2肠道粘膜功能破坏：肠道粘膜的屏障作用，主要是由正常肠道的微生物维系，可以分为机械屏障、化学屏障、生物屏障、免疫屏障。正常情况下肠膜粘多重屏障能阻止肠道内细菌及分解产物由肠壁扩散到机体。但肝硬化患者会出现肠粘膜上皮屏障受损，肠道免疫屏障受损以及肠道微生态失调。在肝硬化发生后，肠道菌群失调会直接导致肠道微生物屏障的破坏。有研究表明当肝硬化发生后，肝硬化患者会出现肠道微绒毛减少、变短、肠粘膜上皮细胞的连接间隙加宽或线粒体肿胀等超微结构的改变，当肠粘膜上皮细胞间隙加宽就会直接导致肠粘膜机械屏障功能破坏，肠道的通透性增加。道内过度繁殖细菌将更容易透过肠壁进入血液循环导致内毒素血症。
1.3合并感染和免疫力下降：肝硬化时机体免疫功能也会受到明显影响。当肠道出现菌群失调，肠道粘膜功能遭到破坏，肝脏的清除功能减退，此时肠道中的细菌过度增加，内毒素释放到体内，同时肝脏的生物合成能力下降，补 体生成不足，从而导致免疫调节作用减弱，天然免疫细胞吞噬和灭活能力也降低，机体和局部的免疫能力降低。另外，肠粘膜淋巴细胞能够产生细胞因子，在肠道内可以选择性的吞噬细菌和内毒素，形成抗原抗体复合物，防止细胞粘附在肠粘膜，从而阻止了内毒素血症的发生。
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2内毒素血症的并发症
2.1感染：肝硬化患者机体的免疫功能低下，体内的肠道菌群失调肠屏障功能降低，肠道内的细菌和毒素容易随着肠系膜淋巴循环进入体内，引起比如自发性腹膜炎、尿路感染、肺炎、败血症等并发症。
2.2腹水：内毒素能刺激机体产生的氧自由基能够激活血管内皮细胞的 一 氧化氮合成酶，使一氧化氮的合成增加；内毒素还通过刺激肿瘤坏死因子分泌增加诱导肿瘤坏死因子，细胞介素等的释放。
2.3上消化道出血：体内NO生成增加，会刺激血管平滑肌生成CGMP，从而扩张血管引起动脉压下降，门静脉血流速度增加，同时NO能够降低血管对收缩物质的反应性，扩张血管，导致高动力循环状态。高动力循环状态是肝硬化患者食管胃底静脉血管曲张破裂出血的重要原因之一。另外，内毒素还会引起凝血系统紊乱，加重了上消化道出血的可能。
2.4肝肾综合征及肝性脑病：内毒素引起的体内NO增多以及诱发体内特别是肾内白三烯(LTs) 增多是导致肝肾综合征的原因之一，富含LTs受体的肾血管强烈而持续收缩可能是肝肾综合征难以好转的重要原因。内毒素血症也可能通过胰高血糖素血症引起高血氨症，且与NO升高导致血脑屏障通透性增加共同作用导致肝性脑病。
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3内毒素血症的治疗
3.1抗生素及微生态治疗：合理使用抗生素，根据药敏试验尽快选取窄谱抗生素并控制好药物使用时间，减少对微生态的破坏。肝硬化发生肠道菌群紊乱后，乳酸杆菌、双歧杆菌等细菌比例减少，可通过选取微生态制剂来调节肠道菌群，张剑平等采用微生态制剂进行辅助对肝硬化患者肠源内毒素血症进行辅助治疗后，证明微生态制剂对于改善肝硬化患者临床症状有一定作用，可显著性的降低血浆内的内毒素水平，有利于肝功能的 改善。同时，微生态制剂还能够通过生物拮抗作用抑制有害的细菌过度增长，维持肠道内的微生态屏障，其代谢过程中产生的酸性物质降低肠道内的pH值，也能够达到抑制细菌过度生长的作用；另外实验研究表明，对门静脉高压的大鼠使用乳果糖后，能够明显增加细胞间的紧密连接，维持肠道上皮的功能降低肠道的通透性，从而改善肠黏膜屏障功能，降低细菌移位和血清内毒素的水平。
3.2抑制肠道菌群生长：减少内毒素生成最主要途径是清洁肠道，肝硬化患者应该采用生理盐水灌肠，有研究表明，采用生理盐水对重度肝硬化患者进行灌肠清洗，体内的内毒素血症可以3-10天就能基本清除，而不采用生理盐水灌肠而只采用传统治疗的患者则需要2-4周时间才能将体内的内毒素逐渐清除。
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肝硬化患者常常伴有小肠细菌过度生长或肠道菌群紊乱，因此有效的调整肠道菌群能够减轻和预防肠源性内毒素血症。通常采用微生物制剂改善肠道菌群。益生菌能够调整体内菌群平衡，临床上常用双歧杆菌或乳酸菌为主的单剂或合剂。
3.3血液净化治疗：对于肝硬化患者，内毒素对于机体的损害可引起严重的全身反应，而降低体内内毒素的含量是对内毒素血症症状减轻最重要的手段之一。目前常用的降低内毒素血症的方法是将多粘菌素B、活性碳或是抗脂多糖抗体连接到血浆滤过柱微球表面，降解和吸附内毒素，从而降低体内内毒素的含量。内毒素试剂可以通过与内毒素的结合形成复合物，通过机体的免疫机制排除体外，从而降低内毒素对机体的直接损害。
参考文献
[1]刘肄辉.肝硬化内毒素血症的发生机制及治疗进展.浙江中西医结合杂志，2007-08
[2]蒋朱明，王秀荣，刘跃武.肠粘膜屏障损害与肠外肠内营养的改进.中华消化杂志，1997-04
[3]张剑平，刘颖翰，常桂红等.微生态制剂对肝硬化患者肠源性内毒素血症的治疗作用，中国误诊学杂志，2010-04, http://www.100md.com(耿珏)