张梦笛，崔鑫钰，袁悦莹，张雨婷，于雪，吴晏

    北京中医药大学，北京 100029

    糖尿病是全球流行的慢性终身代谢性疾病，近年来，我国糖尿病患者数量急剧增加，带来沉重的经济负担。糖尿病患者发生心血管疾病的比例和严重程度都高于非糖尿病患者，心血管并发症是糖尿病患者死亡的主要病因[1-2]。微血管病变是糖尿病心血管并发症的一个重要类别，血管生成因子表达减少和血管生成受损是其主要表现。在糖尿病进程中，心脏微血管病变通常先于大血管，这使得心脏更易受到缺血性损伤[3-4]。高血糖可破坏微血管内皮细胞完整性，导致毛细血管和小动脉严重受损，同时阻碍新生血管生成，微血管密度降低[5]。心肌微血管数量的逐渐减少导致心肌灌注降低，最终引发心脏功能障碍和进行性心力衰竭。同时，血管生成障碍又加重了糖尿病的临床表现，如心肌缺血、坏死等。因此，保护心脏微血管对于延缓或减轻糖尿病心血管并发症至关重要[6]。促进心脏血管生成和改善微循环功能已成为改善糖尿病引起的不良心血管事件的潜在靶点[7-8]。

    糖尿病大鼠模型是进行药理研究的常用动物模型。目前，对于糖尿病引起的心肌微血管病变的研究较少，并且既往实验多采用1型糖尿病模型进行研究。然而，2型糖尿病占糖尿病发病总数的90%～95%[9]，是最为普遍的糖尿病类型。虽然1型糖尿病和2型糖尿病均可引起心血管并发症，但是二者的疾病特征与机制并不完全相同。采用更为贴合人类2型糖尿病病变特点的动物模型探讨其糖尿病心肌微血管病变的特点与机制是临床前药物评价以及药理机制研究的工作基础，具有重要意义。本研究采用经典的高脂饲料喂养合并单次腹腔注射小剂量链脲佐菌素的方法复制2型糖尿病大鼠模型，于模型成功建立12周后观察心功能与毛细血管密度的改变，并对血管生成相关机制进行了初步探讨，旨在探寻具备2型糖尿病心肌微血管病变的实用动物模型，为相关药物研究提供工作基础和实验依据。

    1 材料

    1.1 动物雄性SPF级SD大鼠18只，体质量(200±20)g，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2016-0006。大鼠饲养在北京中医药大学SPF级动物房，使用许可证号：SYXK (京) 2020-0033，温度(23±2) ℃，湿度(55±5)%，12 h/12 h明暗交替，自由饮食、水。动物实验经北京中医药大学伦理委员会审批通过，伦理审批号：BUCM-4-2020091503-3148。实验过程均严格遵循3R原则，给予人道关怀。

    1.2 试剂链脲佐菌素(streptozotocin ......