甲基强的松龙在急性脊髓损伤中的应用(2)
Fehlings等[11]综合分析NASCIS的研究结果，将MP治疗指征和用法归纳如下：①发生非穿透性急性SCI 3h内，第1h用药30mg/kg，随后以5.4 mg.kg-1.h-1，治疗24h；②发生非穿透性急性SCI 3-8h，第1h用药30mg/kg，随后以5.4 mg.kg-1.h-1，治疗48h；③发生非穿透性急性SCI超过8h，禁止使用MP治疗；④发生穿透性急性SCI时禁止使用MP治疗。该治疗方案在全球逐渐得到推广，已成为SCI后药物治疗的标准参考方案。
4 对NASCIS方案的不同见解
在NASCIS Ⅱ和NASCIS Ⅲ的研究结果被大多数学者认可的同时，也有一些学者对NASCIS的研究提出了质疑。Vandertop等(1998年)报道MP不能为SCI患者的恢复提供帮助。Hurlbert等(2000年)对NASCIS Ⅱ和Ⅲ的实验设计、原始数据、研究结果和结论进行分析，指出从NASCIS Ⅱ和NASCIS Ⅲ不能得出神经功能改善是应用大剂量MP的结果，而且不能以NASCIS Ⅱ为标准方案设计NASCIS Ⅲ试验，故不能将MP冲击治疗作为ASCI的标准治疗方案加以推荐。NASCIS Ⅱ和NASCIS Ⅲ得出的MP疗效只能作为随机事件，应用24hMP治疗ASCI患者作为临床研究可以考虑，但48h方案不推荐使用。Pointillart等(2000年)回顾了100例应用MP治疗的ASCI患者，结果发现在脊髓损伤后应用大剂量MP对损伤的脊髓没有明显的修复作用。Coleman等(2000年)对NASCIS的研究资料进行了重新的整理、分析，发现对NASCIS Ⅱ和Ⅲ研究结果的报道是不完整的。作者认为NASCIS Ⅱ存在实验设计和采用的统计学分析方法不合理，NASCIS Ⅲ存在病例纳入标准，随机分组不平衡以及采用的统计学分析方法不合理等问题。并发现大剂量MP的应用对脊髓损伤修复作用微乎其微，有必要对其临床疗效进行一个重新的评估。Matsumoto等[12]对46例ASCI患者(损伤时间<8 h)进行了一项随机化双盲研究，其中23例患者应用MP治疗，另外23例应用安慰剂。结果发现应用大剂量MP对改善患者的治疗效果毫无帮助。Hugenholtz等[13]提出用MP治疗ASCI只能作为一种治疗选择，并不是ASCI治疗的标准指导方案，并且MP的应用最好不超过23小时。Eck等[14]就ASCI患者是否应用大剂量MP治疗进行问卷调查，结果发现90.5%的医生使用过MP，但只有24.1%的医生认为MP对ASCI的治疗有效。Molly等[15]在欧洲颈椎研究协会(ECSRS)上对与会代表就ASCI患者是否应用大剂量MP进行了问卷调查，其中75%的代表表示在ASCI患者中使用过或推荐使用过大剂量MP；但也有相当多的代表提出反对意见或持保留意见，主要是他们认为不能证实患者神经功能的改善是MP作用的结果，同时也对NASCIS所采用的统计学方法和在NASCIS Ⅲ临床试验中缺乏安慰剂做为对照组提出疑问，该作者认为NASCIS试验应该重做。
, http://www.100md.com
5 对大剂量MP并发症的观察
应用MP治疗不是没有风险的。在3次NASCIS和其他的研究中都显示了应用大剂量MP肺炎和脓毒症的发生率都高于安慰剂组和其他治疗组[5-10]。
Galandiuk等(1993年)报告了将32例急性颈髓和上胸髓损伤患者分为MP治疗组(14例)和非MP治疗组(18例)，MP治疗组根据NASCIS Ⅱ方案应用大剂量MP，结果显示MP治疗组存在不同程度的免疫抑制，肺部感染机会增大。Gerndt等(1997年)比较了93例按照NASCIS Ⅱ方案应用大剂量MP治疗的ASCI患者与47例未应用MP治疗的ASCI患者的治疗结果，发现应用大剂量MP治疗的ASCI患者肺部及泌尿系统感染的机会明显增加。Matsumoto等[16]将46例颈髓损伤患者平均分为2组，分别给予大剂量MP(根据NASCIS Ⅱ方案)和安慰剂，随访2个月。结果MP治疗组13例、安慰剂组8例患者发生并发症，两组间无显著性差异；MP治疗组8例、安慰剂组1例发生肺部感染，两组间存在显著性差异(P<0.05)；MP治疗组4例发生胃肠道并发症，而安慰剂组未发生此并发症，两组间存在显著性差异(P<0.05)。该作者指出，应用大剂量MP对改善患者的治疗效果毫无帮助，反而明显增加了呼吸道和胃肠道的并发症，并且60岁以上患者MP治疗后发生肺部感染的机会更高(P<0.05)，应特别关注。Wing等(1998年)观察了59例按照NASCIS Ⅱ方案接受大剂量MP治疗的ASCI患者和32例未接受大剂量MP治疗的ASCI患者(排除年龄因素和相关易患因素)，在其伤后至少6个月(6-46个月)对其股骨头和肱骨头进行MRI检查，均未发现骨缺血坏死病例。作者应用二项分布统计学方法计算出在应用MP的患者中发生骨缺血性坏死的机率小于5%，故作者认为短期使用大剂量MP不会增加骨缺血性坏死的机会。Drescher等[17]对猪进行了NASCIS Ⅱ方案的大剂量MP冲击试验，在开始治疗前和治疗后1h，24h分别测量椎体松质骨、皮质骨、终板、椎弓根和椎间盘的血流量，结果显示治疗前后在上述部位血流量无变化，因而认为大剂量MP冲击不会造成骨缺血坏死的可能，但作者未提供远期随访结果。Shepard等(1994年)对参与NASCIS Ⅱ的487例患者进行观察，发现大剂量MP对肝功能无明显影响。Kubeck等[18]对脊髓损伤的大鼠进行MP冲击(NASCIS Ⅱ方案)治疗，结果显示脾是最早出现变化的器官，表现为淋巴细胞减少；在不同的观察时间段可以见到肺间质充血和肺组织中嗜酸性粒细胞增加以及肠粘膜水肿坏死，而肝、心脏和肾无明显组织学变化。Qian等[19]研究表明，应用MP 24h给药方案治疗SCI可引起急性内固醇性肌病。
, 百拇医药
6 展望
尽管对大剂量MP冲击治疗ASCI还存在一些争议，MP治疗ASCI的机制未得到完全了解，而且大剂量MP冲击治疗会引起一些并发症。但ASCI的治疗仍是当今医学界的难题，MP是为数不多的治疗ASCI有效的药物之一，值得进一步深入研究[20]。
参考文献
[1] Carlson GD，Gorden C.Current developments in spinal cord injury research.Spine，2002，2(2)：116-128.
[2] Hall ED.Drug development in spinal cord injury： what is the FDA looking for?. J Rehabil Res Dev，2003，40(4 Suppl 1)：81-91.
[3] Leypold BG，Flanders AE，Schwartz ED，et al. The impact of methylprednisolone on lesion severity following spinal cord injury. Spine，2007，32(3)：373-378., 百拇医药(杨友刚 蒋电明)
4 对NASCIS方案的不同见解
在NASCIS Ⅱ和NASCIS Ⅲ的研究结果被大多数学者认可的同时，也有一些学者对NASCIS的研究提出了质疑。Vandertop等(1998年)报道MP不能为SCI患者的恢复提供帮助。Hurlbert等(2000年)对NASCIS Ⅱ和Ⅲ的实验设计、原始数据、研究结果和结论进行分析，指出从NASCIS Ⅱ和NASCIS Ⅲ不能得出神经功能改善是应用大剂量MP的结果，而且不能以NASCIS Ⅱ为标准方案设计NASCIS Ⅲ试验，故不能将MP冲击治疗作为ASCI的标准治疗方案加以推荐。NASCIS Ⅱ和NASCIS Ⅲ得出的MP疗效只能作为随机事件，应用24hMP治疗ASCI患者作为临床研究可以考虑，但48h方案不推荐使用。Pointillart等(2000年)回顾了100例应用MP治疗的ASCI患者，结果发现在脊髓损伤后应用大剂量MP对损伤的脊髓没有明显的修复作用。Coleman等(2000年)对NASCIS的研究资料进行了重新的整理、分析，发现对NASCIS Ⅱ和Ⅲ研究结果的报道是不完整的。作者认为NASCIS Ⅱ存在实验设计和采用的统计学分析方法不合理，NASCIS Ⅲ存在病例纳入标准，随机分组不平衡以及采用的统计学分析方法不合理等问题。并发现大剂量MP的应用对脊髓损伤修复作用微乎其微，有必要对其临床疗效进行一个重新的评估。Matsumoto等[12]对46例ASCI患者(损伤时间<8 h)进行了一项随机化双盲研究，其中23例患者应用MP治疗，另外23例应用安慰剂。结果发现应用大剂量MP对改善患者的治疗效果毫无帮助。Hugenholtz等[13]提出用MP治疗ASCI只能作为一种治疗选择，并不是ASCI治疗的标准指导方案，并且MP的应用最好不超过23小时。Eck等[14]就ASCI患者是否应用大剂量MP治疗进行问卷调查，结果发现90.5%的医生使用过MP，但只有24.1%的医生认为MP对ASCI的治疗有效。Molly等[15]在欧洲颈椎研究协会(ECSRS)上对与会代表就ASCI患者是否应用大剂量MP进行了问卷调查，其中75%的代表表示在ASCI患者中使用过或推荐使用过大剂量MP；但也有相当多的代表提出反对意见或持保留意见，主要是他们认为不能证实患者神经功能的改善是MP作用的结果，同时也对NASCIS所采用的统计学方法和在NASCIS Ⅲ临床试验中缺乏安慰剂做为对照组提出疑问，该作者认为NASCIS试验应该重做。
, http://www.100md.com
5 对大剂量MP并发症的观察
应用MP治疗不是没有风险的。在3次NASCIS和其他的研究中都显示了应用大剂量MP肺炎和脓毒症的发生率都高于安慰剂组和其他治疗组[5-10]。
Galandiuk等(1993年)报告了将32例急性颈髓和上胸髓损伤患者分为MP治疗组(14例)和非MP治疗组(18例)，MP治疗组根据NASCIS Ⅱ方案应用大剂量MP，结果显示MP治疗组存在不同程度的免疫抑制，肺部感染机会增大。Gerndt等(1997年)比较了93例按照NASCIS Ⅱ方案应用大剂量MP治疗的ASCI患者与47例未应用MP治疗的ASCI患者的治疗结果，发现应用大剂量MP治疗的ASCI患者肺部及泌尿系统感染的机会明显增加。Matsumoto等[16]将46例颈髓损伤患者平均分为2组，分别给予大剂量MP(根据NASCIS Ⅱ方案)和安慰剂，随访2个月。结果MP治疗组13例、安慰剂组8例患者发生并发症，两组间无显著性差异；MP治疗组8例、安慰剂组1例发生肺部感染，两组间存在显著性差异(P<0.05)；MP治疗组4例发生胃肠道并发症，而安慰剂组未发生此并发症，两组间存在显著性差异(P<0.05)。该作者指出，应用大剂量MP对改善患者的治疗效果毫无帮助，反而明显增加了呼吸道和胃肠道的并发症，并且60岁以上患者MP治疗后发生肺部感染的机会更高(P<0.05)，应特别关注。Wing等(1998年)观察了59例按照NASCIS Ⅱ方案接受大剂量MP治疗的ASCI患者和32例未接受大剂量MP治疗的ASCI患者(排除年龄因素和相关易患因素)，在其伤后至少6个月(6-46个月)对其股骨头和肱骨头进行MRI检查，均未发现骨缺血坏死病例。作者应用二项分布统计学方法计算出在应用MP的患者中发生骨缺血性坏死的机率小于5%，故作者认为短期使用大剂量MP不会增加骨缺血性坏死的机会。Drescher等[17]对猪进行了NASCIS Ⅱ方案的大剂量MP冲击试验，在开始治疗前和治疗后1h，24h分别测量椎体松质骨、皮质骨、终板、椎弓根和椎间盘的血流量，结果显示治疗前后在上述部位血流量无变化，因而认为大剂量MP冲击不会造成骨缺血坏死的可能，但作者未提供远期随访结果。Shepard等(1994年)对参与NASCIS Ⅱ的487例患者进行观察，发现大剂量MP对肝功能无明显影响。Kubeck等[18]对脊髓损伤的大鼠进行MP冲击(NASCIS Ⅱ方案)治疗，结果显示脾是最早出现变化的器官，表现为淋巴细胞减少；在不同的观察时间段可以见到肺间质充血和肺组织中嗜酸性粒细胞增加以及肠粘膜水肿坏死，而肝、心脏和肾无明显组织学变化。Qian等[19]研究表明，应用MP 24h给药方案治疗SCI可引起急性内固醇性肌病。
, 百拇医药
6 展望
尽管对大剂量MP冲击治疗ASCI还存在一些争议，MP治疗ASCI的机制未得到完全了解，而且大剂量MP冲击治疗会引起一些并发症。但ASCI的治疗仍是当今医学界的难题，MP是为数不多的治疗ASCI有效的药物之一，值得进一步深入研究[20]。
参考文献
[1] Carlson GD，Gorden C.Current developments in spinal cord injury research.Spine，2002，2(2)：116-128.
[2] Hall ED.Drug development in spinal cord injury： what is the FDA looking for?. J Rehabil Res Dev，2003，40(4 Suppl 1)：81-91.
[3] Leypold BG，Flanders AE，Schwartz ED，et al. The impact of methylprednisolone on lesion severity following spinal cord injury. Spine，2007，32(3)：373-378., 百拇医药(杨友刚 蒋电明)