尿酸水平与人体代谢异常表达的相关性(1)
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中图分类号：R589.7文献标识码： A文章编号： 1814-8824(2008)-8-0033-04
摘要：尿酸是人体嘌呤代谢的最终产物，其水平升高是导致高尿酸血症和痛风的根本原因，同时可诱发或加重多种疾病,如糖尿病、高胰岛素血症、高血压、冠心病等。近年来，尿酸作为一种致病因素越来越引起人们的关注。本文就尿酸的产生、代谢、排泄、影响其水平升高的因素，以及中西医治疗方法进行探讨与研究。
关键词 尿酸 黄嘌呤氧化酶 高尿酸血症 痛风
近年来，尿酸作为一种致病因素越来越引起人们的重视，本文综述了其产生机理、排泄途径、导致其水平升高的可能因素、与人体疾病的相关性，以及目前有效的中西医治疗手段，以了解尿酸水平升高对人体的影响和控制尿酸水平的临床意义。
1 尿酸的来源
尿酸(uric acid)是体内嘌呤代谢的最终产物，约20%来源于富含嘌呤或核蛋白的食物，如海鲜、内脏、肉类、蘑菇、黄豆等，由食物中的核苷酸在肝脏内分解而来；另外约80%由体内组织的核酸分解产生，其生物合成起始物为谷氨酰胺、甘氨酸、二氧化碳、天冬氨酸、甲酰四氢叶酸、一碳基因和磷酸核糖，在肝脏内经过11步酶促反应，首先次黄嘌呤在次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)催化下生成次黄嘌呤核苷酸(IMP)，经过水解转换成腺嘌呤核苷酸(AMP)和鸟嘌呤核苷酸(GMP)，再经脱氨形成次黄嘌呤和鸟嘌呤，然后在黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase)的作用下生成黄嘌呤，最后仍在黄嘌呤氧化酶的作用下黄嘌呤被氧化成尿酸。尿酸生成的速度主要决定于5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)的浓度。人体内的尿酸有两种存在形式：一为稀醇式，一为酮式，尿酸的酮式具有酸性，主要以Na+、K+等盐类形式排泄于尿中。健康成人体内尿酸含量约为1.1克，其中约15%存在于血液中。当T 37.0℃ PH 7.4 时，血浆尿酸饱和度为0.38mmol/L，大于0.38mmol/L时则易形成结晶物而沉积在人体组织中；0.65mmol/L左右，为尿酸沉积的危险界限，需要恰当的治疗。
2 尿酸的排泄
人体尿酸经15N-苷氨酸示踪研究[1]表明：正常体内尿酸池平均为1200mg，每天产生750mg，排出500-1000mg。正常情况下，血清尿酸约1/3与清蛋白结合，由肝分解破坏，再由肠粘膜细胞分泌入肠腔(主要是结肠)，在肠道细菌的尿酸酶作用下，分解成氨和二氧化碳，经粪排出体外；其余约2/3以游离尿酸盐形式经肾小球滤过，在近端小管中98%~100%被重吸收，而后肾小管又分泌，分泌后又再吸收(如图1所示)，所以正常人尿酸清除率较低，约为6-9ml/min，每天排出的尿酸约为2.4-3.0mmol/L，相当于肾小球原尿当中所含尿酸的4%-5%。
3 尿酸水平升高的原因
一般情况下，人体血尿酸水平升高见于以下三方面原因[13]：(1)尿酸盐生成过多：原发性；HGPRT缺陷(Lesch-Nyhan，Kelly-Seegmiller综合征)；PRPP合成酶活性过度(X伴性遗传性疾病)；溶血；骨髓增生性疾病；红细胞增多症；银屑病；Paget’s病；糖原累积症Ⅲ、Ⅴ和Ⅶ型；横纹肌溶解；剧烈运动；饮酒；肥胖；富有嘌呤食物。(2)尿酸盐排出减少：原发性；肾功能不全；多囊肾；尿崩症；高血压；酸中毒；乳酸性、糖尿病酮症、饥饿性酮症；铍中毒；结节病；铅中毒；甲状旁腺机能亢进症；甲状腺机能减退症；妊娠中毒症；Batter综合征；Down综合征；药物：阿司匹林(>2g/d)、利尿剂、酒精、左旋多巴、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、烟酰胺、环胞酶素。(3)混合因素(生成增加和排泄减少均有)：葡萄糖-6-磷酸酶缺陷；果糖-1-磷酸醛缩酶缺陷；酒精(使肝内ATP降解增加)；乳酸血症；啤酒等高嘌呤饮食；休克等。
一般认为，24h尿尿酸排泄少于600mg为尿酸排泄减少，约占原发性高尿酸血症的90%；24h尿尿酸排泄超过1000 mg为尿酸生成过多，约占原发性高尿酸血症的10%。肾小球病变(滤过率降低)、多囊肾、铅中毒、多种药物、内源性代谢产物、糖尿病酮症酸中毒、乳酸性酸中毒等可抑制尿酸排泄和(或)吸收增加。
4 尿酸水平升高对人体疾病的影响
4.1 高尿酸血症与痛风 当血尿酸盐≥417μmol/L时，可认为是“高尿酸血症”(Hyperuricemia)。高尿酸血症是指细胞外液的尿酸盐呈超饱和的一种状态。当血尿酸浓度大于0.38mmol/L时易形成结晶物沉积在人体组织中，发展成“痛风”。 两者的发病均与遗传、环境、年龄、性别、体重、种族和饮食习惯等相关，如减轻体重可引起血尿酸平均值下降[42]。国内21家医院1979~1993年统计资料表明[11]：南方血尿酸水平上升趋势比北方明显；约5%~12%的高尿酸血症患者会发展成痛风。痛风不仅累及骨和关节，还易累及肾和心血管系统。有研究认为，血尿酸水平与肥胖指数(BMI)、空腹胰岛素、胆固醇和血甘油三酯(TC)等人体危险因素明显相关。高尿酸血症及原发性痛风与肥胖症、高脂血症、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。Vigna等[29]研究表明，血尿酸水平于脑梗(CI)的发病率、病死率亦有关。
4.2 与X综合征 1988年Reaven提出“X综合征”，是指发生于同一个体，并在心血管疾病发病中可能起重要作用的一组相关改变；其表现为糖耐量减退或糖尿病、高胰岛素血症、高血压、高尿酸血症、冠心病、肥胖、高甘油三酯血症等，认为胰岛素抵抗(IR)是其中心环节。研究发现：无症状性高尿酸血症在男性人群中极易出现高胰岛素血症；且高尿酸血症常与心血管疾病、肥胖、高血压、高血脂、糖尿病并发。高尿酸血症与胰岛素抵抗综合征(IRS)的相关性较与心血管疾病的相关性更为密切。李丽等[44]临床分析认为：尿酸的产生与糖酵解有关。人群中，尤其是存在遗传缺失的个体，即体内缺少3-磷酸甘油醛脱氢酶，使之对胰岛素应答性缺失，此即“胰岛素抵抗”。而糖酵解由胰岛素控制，糖酵解的中间产物向5-磷酸核糖及磷酸核糖焦磷酸转移，导致血尿酸生成随之增多。同时，也使3-磷酸甘油积聚，导致血甘油三脂浓度增加。胰岛素抵抗进一步形成继发性高胰岛素血症，影响肾钠排泄减少，使尿酸的排泄亦减少，引起高血压和高尿酸血症。发生胰岛素抵抗的人群，自身不能分泌大量胰岛素来满足代偿，发展为2型糖尿病。亦有研究表明：无症状性高尿酸血症是胰岛素抵抗和肾血管病的信号，反映胰岛素诱导的肾小管对尿酸盐重吸收增加，认为高胰岛素血症可刺激肾小管Na+-H+交换，在增加H+排泌同时，使尿酸的重吸收增加，从而出现高尿酸血症。另外，有研究发现高尿酸血症损害了胰岛β细胞而诱发糖尿病，而糖尿病长期的高血糖状态则损害了肾脏功能，使肾脏排泄尿酸减少，同时，糖尿病时，人体内黄嘌呤氧化酶增加，加速次黄嘌呤转变为尿酸，使血尿酸浓度升高。
4.3 与冠心病 Framingham[17]于1985年首先提出高尿酸血症与冠心病有关，发现许多高尿酸血症患者最终发生冠心病，并以心肌梗死为主，而与性别无关；但在纠正了年龄、体重、收缩压、血胆固醇、吸烟后，则与心梗无显著相关性。流行病学调查显示：高尿酸血症与冠心病的死亡率呈正相关，因为心血管系统中血管壁(尤其是内皮)是尿酸生成的主要部位，认为高尿酸血症时，尿酸结晶容易析出，沉积于血管壁，直接损伤血管内膜，并能促进血小板粘附、聚集，有增加冠脉栓塞的可能。有学者[3]对157例行冠状动脉造影者的血尿酸(UA)浓度检测和分析后，认为UA水平增高可能在动脉粥样硬化发生发展中起到一定作用。因为黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶的作用下生成尿酸并有氧自由基的产生，当冠心患者心肌组织缺血、缺氧时，启动黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶等生化反应系统产生大量超氧阴离子自由基、羟自由基等氧自由基，因此，促成冠心患者的尿酸水平高于正常人[7]。所以，当血UA水平升高时，可提示冠心病的加剧。, 百拇医药(凌剑波)