慢性乙型肝炎序贯抗病毒治疗的临床观察
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慢性乙型肝炎(CHB)反复发作的根本原因是乙型肝炎病毒(HBV)的持续存在，故其抗病毒治疗是所有治疗措施中最重要的。近年来，新的抗病毒药不断出现，而如何合理应用以取得较大的疗效，目前尚无定论。我院在对234例慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中采用了核苷类药物单一用药及联合干扰素序贯用药的不同方法，本文试对此做一比较，报道如下。
1资料与方法
1.1资料本文所选病例均符合2000年西安全国传染病及寄生虫病学术会议制订的“病毒性肝炎防治方案”慢性乙肝的诊断标准，分为两组，单一用药组136人，联合序贯组98人，两组患者在性别、年龄及病情方面均无显著差异，具有可比性。患者入组标准为(1)血清HBsAg、HbeAg持续阳性半年以上。(2)连续半年内两次以上血清HBV-DNA阳性。(3)入组前半年内及疗程中未使用过其他抗病毒药物。并排除下列情况：⑴合并失代偿性肝硬化、肝癌者；⑵无症状携带者；⑶合并严重心、脑、肾疾病者；⑷合并严重精神、神经疾病者；⑸合并不稳定糖尿病者；⑹合并骨髓抑制者(血红蛋白<10g/L，白细胞<4×109/L，血小板<8×109/L)；⑺合并妊娠者；⑻有严重不良反应停药者。
1.2方法⑴在常规治疗基础上，单一用药组给予拉米夫定(3-TC)100mg/d,口服，疗程6月；或阿德福韦酯10mg/d,口服，疗程6月。联合序贯组先给予3-TC100mg/d，或阿德福韦酯10mg/d，用8周；然后加干扰素(IFN)300万单位/d，同时用4周，最后单用IFN300万单位/d，12周，总疗程6个月。⑵于治疗前后分别检测病人的HBeAg、 HBsAg、抗HBe、抗HBs、HBV-DNA，同时观察病人的症状、体征，检测血尿常规、肝肾功能，并记录治疗期间临床和实验室检查发生的一切不良事件。根据血清ALT恢复情况、血清转换情况、HBVDNA阴转情况判断疗效，计算出治疗后HbeAg、HBsAg、HBV-DNA三项指标阴转率并进行对比。
1.3统计学处理计数资料 用例数及%表示，差异性采用卡方检验。
2结果
2.1疗程结束后ALT恢复正常者单一用药组54人，占40%，联合序贯组49人，占50%；ALT部分下降者单一用药组40人，占29.4%，联合序贯组30人，占30.6%；ALT未降者单一用药组42人，占30.6%，联合序贯组19人，占1⒐4%。
2.2血清病毒标志物检测结果如表1所示。
2.2.1单一用药组治疗后HBV-DNA转阴者50人，转阴率3⒍8%；联合序贯组治疗后HBV-DNA转阴者53人，转阴率5⒋1%。两者相比差异有显著性(P<0. 05)。
2.2.2单一用药组治疗后HBeAg血清转换者48人，转换率3⒌3%；联合序贯组治疗后HBeAg血清转换者44人，转换率4⒋8%。两者相比差异有显著性(P<0 .05)。
2.2.3单一用药组治疗后HBsAg转阴者15人，转阴率11%；联合序贯组治疗后HBsAg转阴者20人，转阴率20 .4%。两者相比差异有显著性(P<0. 05)。
2.3治疗期间未发生不良事件。
3讨论
大量研究证实，HBV持续复制是导致乙型肝炎发生发展的关键因素，因此抗HBV治疗越来越受到广大学者的重视，并已成为控制疾病进展，减少传染源，提高患者生活质量的重要手段。目前临床应用的抗HBV药物，包括干扰素类、核苷类似物类，以及中医中药类制剂等。拉米夫定是胞嘧啶核苷类似物，口服生物利用度为85%。在治疗剂量下，对机体正常细胞的有丝分裂无任何影响，对线粒体DNA的合成也无抑制作用，具有极好的安全性和耐受性。大量临床实践表明，LAM在慢性乙型肝炎、重型肝炎、母婴传播的阻断、肝移植，以及HBV相关性肾炎方面均显示出良好的治疗效果[1]。随着LAM的广泛应用，其不良事件也日渐显露。多中心研究表明，长期使用LAM易发生YMDD变异而出现患者病情反复。文献报道[2，3]，临床应用1、2、3、4年后，HBV变异率分别为14%、38%、49%、66%而严重制约其长期使用。但就目前临床而言，因口服方便、价格适中、作用迅速，LAM仍不失作为一线抗HBV的药物而广泛应用于临床中。阿得福韦酯是第二个在我国上市的核苷类似物类，是腺嘌呤腺苷类似物，口服生物利用度为59%。作用机制是其二磷酸盐和机体内脱氧三磷酸腺苷竞争与HBV-DNA结合而抑制HBV聚合酶的活性。文献报道ADV抗HBV治疗，其疗效在应用1、2、3年，HBV-DNA阴转率分别为28%、45%和56%，而3年耐药发生率为0、3%和5.9%[4]。此外，更多的研究则侧重于LAM引起的YMDD变异株的治疗[5，6]，也表现出良好的治疗效果。不足之处是应答缓慢，易诱发、加重肾功损害，用药期间需检测肌酐和血磷。核苷类药物与干扰素联合序贯应用可迅速有效地控制血清HBVDNA浓度，使其血浓度降至100PG/ML以下，从而提高干扰素的应答率，对HBV复制过程中多个环节进行干扰或阻断，提高抗病毒疗效，在YMDD变异产生以前使HBEA G阴转，从而达到治疗目的。故联合序贯用药在降低HBV负荷、改善CD4+-T细胞功能以及减少耐药性等方面，均优于单一用药治疗。但各种抗病毒药物均对cccDNA(是HBV的主要转录模板)无明显作用，只是干扰或抑制cccDNA下游的各复制环节，故现今常用的药物一经停药，都有复发的可能。而长期用药的副作用较重，甚至因此而停药。且目前的抗病毒药物对于免疫耐受/无症状携带者无效或疗效甚微，如垂直传播的CHB患者，可在10-30年内对抗病毒药物缺乏反应性，而我国的CHB传播尤以母婴传播为主。另外HBeAg血清转换及HBV-DNA阴性，是不用抗病毒治疗的指标，但其中仍有部分病例仍有低水平复制，且此类患者临床上常有反复急性发作，并有进展到肝硬化、肝癌的潜在危险。对上述隐匿性HBV感染，迄今仍缺乏抗病毒治疗的指标。抗病毒是治疗慢性乙肝的关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[7]。随着PEG、ETV、LdT的临床普及，新型核苷类似物如L-Fd4C(elvucitabine)、DAPD(amdoxovir)、ANA380(LB80380)等陆续上市，以及临床研究的不断深入，相信不久的将来，抗HBV治疗将会得到更大的发展。
参考文献
[1]Quan DJ,Peters MG. Antiviral therapy:nucleotide and nucleoside analogs.Clin Liver,2004,8：351-358.
[2]Lok AS,Lai CL,Leung N,et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology,2003,125:1714-1722 ......
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