血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1对肥胖相关疾病的影响机制
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【摘要】血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(plaminogen activator inhibitor-1，PAI-1)是丝氨蛋白酶抑制剂家族成员之一，是组织型和尿激酶型纤溶酶原激活剂的特异性抑制剂。遗传因素、脂肪含量、细胞因子以及肾素一血管紧张素一醛固酮系统等可调控PAI-1的表达，肥胖患者血浆PAI-1水平普遍增高，从而导致纤溶系统失衡，易引发肥胖相关的代谢紊乱及心血管疾病。
【关键词】血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1 纤溶系统 肥胖
许多临床和流行病学研究资料表明冠心病、脑梗塞以及周围血管病等肥胖相关疾病与血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(plaminogen activator inhibitor-1，PAI-1)有着密切联系。
1PAI-1概况
1.1PAI-1的结构
PAI-1在体内有三种存在形态，即活性态、潜在活性态和底物态。只有活性态的PAI-1对组织型纤溶酶原(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)起抑制作用[1]，从而使活性纤溶酶生成减少，导致纤维蛋白降解减少，给血栓形成创造了有利条件。
1.2PAI-1的合成及调节
葡萄糖、胰岛素，糖皮质激素、血管紧张素Ⅱ、凝血酶、低密度脂蛋白-胆固醇、转化生长因子-β可促进PAI-1基因表达，而白细胞介素、雌激素及β-肾上腺素能受体阻滞剂可抑制PAI-1基因表达。血浆PAI-1水平具有昼夜节律性，其波动造成纤溶活性的变化。
2PAI-1与肥胖
研究显示，脂肪组织是PAI-1的重要来源之一，外科脂肪切除或饮食控制减少脂肪均与肥胖患者血浆PAI-1水平降低相关。内脏和皮下脂肪均可表达PAI-1，但网膜脂肪移植物和来自同一患者的皮下脂肪相比，可生成更多的PAI-1，这可以用来解释内脏型肥胖与血浆PAI-1水平增高具有更密切的关联。
2.1遗传因素
最近研究表明血浆PAI-1水平的升高部分依赖于遗传因素，位于7号染色体上PAI-1多态性基因调控血浆PAI-1水平：一对等位基因CA(位于内含子3)和一对等位基因HindIII(位于3区多态性限制性片段)。有研究显示个体带有4G等位基因纯合子拥有更高的血浆PAI-1活性和血小板抗原性。
2.2脂肪组织
最近有研究表明，PAI-1在肥胖患者中脂肪组织合成的能力超过其他任何组织。其过度表达，可能是参与抑制脂肪组织发展的一种代偿机制。在人类脂肪组织中，基质细胞可能是合成PAI-1的主要细胞。另有研究发现，PAI-1的增加与内脏脂肪的增加同步。PAI-1动物研究一小鼠与年龄匹配的野生型对照组相比，脂肪含量增加，但可对抗由喂养脂肪或杂交成ob/ob小鼠所诱导的脂肪堆积。过度表达PAI-1的转基因小鼠可以抵抗膳食诱导的肥胖。实验中敲除PAI-1基因后，PAI-1基因作为t-PA和u-PA的生理抑制剂，急剧减少小鼠大脑中β淀粉状蛋白肽的含量，同时，PAI-1基因的敲除可导致t-PA和纤溶酶的活性加强，使纤溶系统活性增强[2]。
2.3细胞因子
脂肪组织是合成TNF-α的主要场所，TNF-α被认为是PAI-1合成的诱导剂之一。研究发现，中和肥胖小鼠体内的TNF-α或下调TNF受体均可引起明显的血浆PAI-1、血胰岛素水平的下降以及脂肪组织中PAI-1和TGF-βmRNA表达的下调。故TNF-α既可直接刺激脂肪细胞分泌 ，又可通过间接上调TGF-βmRNA的表达促进脂肪细胞合成PAI-1[3]。
2.4 RAAS的调节
一些体内试验研究表明肾素一血管紧张素一醛固酮系统在调节纤溶系统平衡有着一定的作用，血管紧张素转移酶(Angiotensin-converting enzyme，ACE)能通过作用于缓激肽下调t-PA的产量，并通过作用于血管紧张素II来上调内皮细胞和平滑肌细胞PAI-1含量。如图所示。
3小结
血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1水平与肥胖及肥胖相关疾病密切相关，近年来研究表明PKC抑制剂能下调PAI-1在脂肪细胞中的表达，由此达到消除与肥胖相关心血管疾病和代谢紊乱。对于肥胖的研究已经成为当今科研的重要课题之一，研究PAI-1变化规律，控制PAI-1水平，维持纤溶系统稳态，将能更好地防治心脑血管等疾病。
参考文献
[1]Katsutaka OISHI, Naoki OHKURAb. Strain-and Tissue-Dependent Induction of Plasminogen Activator Inhibitor-1 Gene Expression in Fasted Mice ......
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