拉米夫定联合阿德福韦与恩替卡韦单药治疗在慢性乙肝的疗效分析(1)
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【摘要】 目的 探讨拉米夫定联合阿德福韦与恩替卡韦治疗慢性重症乙型肝炎的临床疗效。方法 将我院2008年6月至2010年6月收治的60例慢性重症乙型肝炎的患者随机分为对照组和观察组，每组30例，对照组采用拉米夫定联合阿德福韦治疗，观察组采用恩替卡韦治疗，两组均以6周为一个疗程，比较两组患者的治疗效果。结果 观察组治疗后的血清HBV-DNA、总胆红素(TB)显著优于对照组，P<0.05。两组天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、总有效率无显著性差异，P>0.05。结论 恩替卡韦可迅速降低慢性重症乙型肝炎患者病毒载量，改善肝功能。
【关键词】 拉米夫定联合阿德福韦；恩替卡韦；慢性重症乙型肝炎；疗效
乙型病毒性肝炎是一种世界性传染性疾病，其起病缓慢，多无症状，病毒携带者较多，严重危害人们的身体健康。我国是乙肝大国，乙型肝炎的防治工作迫在眉睫。重症乙型肝炎的患者病死率较高，且缺乏特效治疗，需要快速逆转病情以挽救患者的生命[1]。我院2008年6月至2010年6月采用拉米夫定联合阿德福韦与恩替卡韦治疗慢性重症乙型肝炎，对其疗效进行比较，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 60例均为我院收治的慢性重症乙型肝炎的患者，所有病例均符合2000年《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准，排除合并感染的患者，均为重症乙型肝炎早、中期，HBsAg(+)均>6个月，治疗前未使用过抗病毒药物，其中男性53例，女性7例，年龄28岁～68岁，平均(47.3±8.4)岁，临床表现为明显的恶心、乏力、纳差、食欲减退、尿黄、身目黄等症状。20例出现凝血酶原活动度(PTA)明显降低，不同程度的腹水。将该组患者采用随机数字表分为观察组和对照组，每组30例，两组患者在年龄、性别、临床表现、肝功能指标方面无统计学意义，具有可比性，P>0.05。
1.2 治疗方法 ⑴对照组：采用拉米夫定联合阿德福韦治疗，不使用任何抗病毒药(包括核苷类似物、干扰素等)，静脉滴注注射用促肝细胞生长素(北京四环药业股份有限公司)120mg，1次/d。拉米夫定、阿德福韦、还原型谷胱甘肽、甘草酸二胺、天门冬氨酸钾镁、氨基酸、甘利欣、茵栀黄、输入血浆、白蛋白、维生素。⑵观察组：采用恩替卡韦(中美上海施贵宝制药有限公司生产，批号：国药准字H20052237)治疗，睡前口服，0.5mg/次，1次/d。两组均以6周为一个疗程，1.3 评价指标 比较两组患者治疗前后的血清HBV-DNA、总胆红素(TB)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)及好转率。其中HBV-DNA检查采用荧光定量聚合酶链反应，试剂由上海科华生物有限公司提供，仪器为BIO-PAD3550型酶标仪。操作步骤按试剂盒说明进行，TB、AST、ALT按照标准操作方法采用日立全自动生化分析仪检测。疗效评定[2]：⑴治愈：临床主要症状消失或明显好转，TB、AST、ALT恢复正常；⑵有效：临床主要症状好转或稳定不变，TB、AST、ALT下降30%以上；⑶无效：未达到以上标准或患者死亡为无效。
1.4 统计学处理 计量资料采用结果以(x±s)表示，用SPSS13.0统计软件。t检验做组间比较，卡方检验做计数资料比较，以P<0.05为差异有统计学意义
2 结果
观察组治愈15例，有效11例，无效5例，总有效为83.3%。对照组治愈14例，有效11例，无效5例，总有效为83.3%。两组治疗后的疗效无显著性差异，P>0.05。两组患者治疗后的AST、ALT无显著性差异，P>0.05。观察组治疗后的血清HBV-DNA、TB显著优于对照组，P<0.05。详见表2-1。
表2-1 两组患者治疗效果比较
注：﹡观察组与对照组相比，P<0.05
3 讨论
乙肝在我国有着较高的发病率，病毒携带者较多，且传播途径较广，可引起急性、慢性、迁延性、活动性肝炎，我国约有1亿多的慢性乙肝病毒感染者，其中一部分可进展为肝衰竭，肝硬化及肝癌，死亡率高。慢性乙肝的发病机制比较复杂，可能与炎症介质导致的微循环障、免疫病理损伤、HBV的持续感染有关。有研究表明，持续的高HBV DNA水平是慢乙肝进展至肝硬化或肝癌的重要危险因素[2]。
核苷与核苷酸类似物包括拉米夫定(LAM)、泛昔洛韦(PCV)、阿地洛韦和更昔洛韦等抗病毒类药。它们可抑制HBV-DNA逆转录酶活性，从而达到破坏病毒的作用。以LAM为代表，人们对此类药物进行了研究。如在亚洲的一项多中心临床试验中，所有乙肝患者接受LAM治疗24个月后，HBeAg阴转率可达27%，36个月后为40%。几乎与美国同步，我国也已于1998年底经国家药品监督管理局批准，LAM可以用于临床。国内一项对本药的随机对照、多中心研究表明，LAM可有效抑制乙肝病人的HBV复制，使大多数病例的丙氨酸转氨酶(ALT)恢复正常，治疗52周后HBV-DNA阴转率为71%，HBeAg的阴转率为10.4%。另外，使用PVC日剂量为500毫克，能较好治疗乙肝。法国Trepo等用双盲、随机对照研究，由欧洲、加拿大、南非和澳大利亚67个医疗中心参与，333例乙肝病人随机分为PCV125毫克(85例)A组、250毫克(83例)B组、500毫克(83例)C组和安慰剂(82例)D组等4组，每日服药3次共治疗16周，以后随访观察8个月。结果显示，前3组治疗1周后，HBV-DNA即迅速下降，且前三组86%的病人治疗期间HBV-DNA下降75%，C组病人下降最多(93%)，说明PCV疗效与剂量有关。
在临床治疗实践中，乙肝病毒耐药主要有以下几种处理措施：用恩替卡韦代替一般的核苷类药物。对于初治患者，当出现耐药性时，在经济条件允许的前提下，可以考虑用恩替卡韦进行抗病毒治疗，本研究结果证实，恩替卡韦在耐药性上具有较好的表现；第二，坚持长期规范治疗。如果患者的经济承受能力有限，或者其身体状况不适合使用恩替卡韦，则可以进行长时间的规范化治疗，现有的临床实践表明，坚持长期的规范治疗也可以实现与各种核苷类药物相同的治疗效果；第三，联合用药，控制耐药性。大量的临床实践证实，在抗乙肝病毒感染中实行联合用药可以取得较好疗效，但目前该方法尚未作为常规方法被推广使用，我国的慢性乙型肝炎防治指南中未推荐该方法。
恩替卡韦为脱氧鸟嘌呤核苷类似物，是一种新型的选择性抗HBV的口服抗乙肝病毒类的口服药物，它能够选择性地，通过抑制DNA指导的RNA聚合酶及DNA指导的DNA聚合酶，抑制乙肝病毒(HBV)在肝脏中的复制，降低血清及肝组织内病毒的表达。恩替卡韦口服吸收进入肝细胞后，半衰期为14～15h，作用较持久，其在肝细胞内科减少肝细胞表面的靶抗原，减轻免疫反应对肝细胞的攻击，是目前核苷类药物中抗病毒效果佳、作用最快的药物[3-5]。本研究结果表明，在综合治疗的基础上采用恩替卡韦治疗慢性重症乙型肝炎可以明显改善患者肝脏功能，降低血清HBV-DNA、TB的含量，P<0.05。且AST、ALT及总有效率与对照组相比无显著性差异，P>0.05。这表明恩替卡韦可迅速降低慢性重症乙型肝炎患者病毒载量，改善肝功能 ......
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