甲氨蝶呤联合来氟米特对类风湿性关节炎的治疗
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【摘要】 目的：讨论甲氨蝶呤联合来氟米特与单用甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的疗效比较。方法：选取活动期类风湿性关节炎患者100例，随机平均分成两组，治疗组使用甲氨蝶呤与来氟米特共同治疗，对照组只采用甲氨蝶呤单独治疗。记录两组患者治疗前后关节肿胀数、关节压痛数及晨僵持续时间的变化。结果：治疗组的总有效率为94.0%，对照组的总有效率为68.0%，P<0.05，差异具有统计学意义。结论：甲氨蝶呤联合来氟米特治疗类风湿性关节炎临床效果良好，值得推广。
【关键词】 甲氨蝶呤；来氟米特；类风湿性关节炎
类风湿性关节炎是一种慢性全身性自身免疫性疾病，由于关节炎症、软骨受损最终可造成关节畸形、功能残疾[1]。国内，类风湿性关节炎患病率为0.32%～0.34%，其中老年人约占患者总数的40%，60岁以后发病的患者占20%[2]。本病的发病机制目前还不完全了解，迄今为止，临床上还没有根治类风湿关节炎的方法[3]。甲氨蝶呤的副作用较多，来氟米特是一种新型的抗风湿药物[4],与甲氨蝶呤联合治疗，疗效好，安全性高，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 临床资料 选取处于活动期类风湿性关节炎患者100例，男41例，女59例，年龄20～62岁。病程半年到10年,平均为6.2年。有下列情况的患者可排除：有严重心、肝、肾功能不全、有活动性胃肠病变、血液及内分泌系统疾病、过敏体质、孕期及哺乳期妇女。将这100例患者随机平均分成两组，对照组和治疗组,每组50例,两组患者在性别、年龄、关节功能以及病程方面均无明显差异。
1.2 类风湿性关节炎诊断标准 ①红细胞沉降率>30mm/h。②晨僵>30min。③关节压痛数>5个。④关节肿胀数>3个。符合上述4项中的3项，即可诊断为类风湿性关节炎。
1.3 治疗方法 对照组：口服甲氨蝶呤7.5～10mg/周，顿服。治疗组：在治疗组的基础上，口服来氟米特20mg，1次/d。服药后3～6周起效，12周时达到稳定有效浓度，减量至10mg，1次/d，口服[5]。疗程均为4个月。
1.4 观察指标 治疗前后注意观察的临床指标，关节肿胀数、关节压痛数及晨僵持续时间，做好记录。
1.5 疗效评判标准 明显有效：关节肿胀数：0～1个，关节压痛数：0～1个，晨僵持续时间：0～5min。有效：关节肿胀数：1～2个，关节压痛数：1～4个，晨僵持续时间：5～10min。显效：关节肿胀数：2～3个，关节压痛数：4～6个，晨僵持续时间：10～30min。无效：关节肿胀数：≥3个，关节压痛数：≥6个，晨僵持续时间：≥30min。总有效率=(显效+有效+明显有效)病例数/总病例数×100%。
1.6 统计方法 采用SPSS 11.0软件进行统计学处理，计数资料采用x2检查，P<0.05为有统计学差异。
2 结果
两组各50例，对照组明显有效5例、有效20例、显效9例，无效16例，总有效率为68.0%；治疗组明显有效12例、有效25例、显效10例，无效3例，总有效率为94.0%。治疗组和对照组在总有效率的比较上,P<0.05为有统计学差异。具体见下表1。
3 讨论
类风湿性关节炎以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要症状，病变持续、反复发作，是一种慢性的具有侵蚀性的疾病。临床表现早期为受累游走性关节疼痛、肿胀和功能障碍，晚期可表现为关节僵硬和畸形，功能丧失，并可伴有骨骼肌的萎缩，若不能及时控制或治愈，最终将导致残疾。发病机制目前不太了解，但研究发现其与异常的体液和细胞免疫有关。在没有变形之前，类风湿是完全可以治愈的，但是一旦发生了变形，就不能治愈，只能控制其不再发展。
类风湿关节炎的治疗将是一个长期的过程，需要患者的密切配合。类风湿性关节炎是否及时对活动期进行治疗直接关系到患者病情的发展[6]。该病起病急，病情活动度较高，致残率及病死率高，治疗原则为早期、联合用药及个体化方案。大量研究显示，早期诊断，早期使用抗风湿性药物，不仅可以在早期控制住疾病的发展，而且可以使类风湿关节炎的患者长期获益，是改善病情及预后的有效途径[7]。
临床上常用的药物主要是非甾体类抗炎药、糖皮质激素以及免疫抑制剂，但这些药物只能部分缓解病情，仍有很多患者最终发展为功能方面的残疾,因此不能很好的治疗疾病。目前使用新型的生物制剂-TNF拮抗剂，可显著消除关节症状，但是由于该类药物费用昂贵，很难推广使用。
甲氨蝶呤是类风湿性关节炎治疗的首选药物，有免疫抑制与抗炎作用,可降低血沉,改善骨侵蚀。甲氨蝶呤通过抑制细胞内多巴胺合成和促进腺苷释放而抑制白细胞的趋向性达到直接抗炎作用，通过抑制抑制二氢叶酸还原酶抑制嘌呤合成，从而抑制胸腺嘧啶合成，达到抑制免疫反应的目的，阻止患者骨质进一步遭到破坏，控制病程的进展，能显著改善关节症状和各项临床指标，对类风湿关节炎轻型的患者治疗效果显著。甲氨蝶呤虽然价格低廉，但有恶心、呕吐、口腔炎、脱发、白细胞减少等不良反应，多数患者无法长久不间断的用药。且经过临床观察发现，有部分的患者在治疗中无法达到预期效果甚至无效，在控制病情期间又突然病情复发并加重，严重的可出现关节破坏导致残疾。
来氟米特是一种新型免疫调节剂，其活性代谢产物A771726能抑制二氢叶酸还原酶以及甲酰基转移酶的活性，阻断嘧啶的生物合成，进而抑制活化T淋巴细胞的生成，同时也能减少免疫球蛋白的产生，阻止IL-1、IL-6、TNF-α等因子的释放，抑制免疫性炎症反应[8]，具有免疫抑制及迅速的抗炎作用，是治疗类风湿性关节炎常用的基础性药物。胃肠道反应、皮疹、可逆性脱发、一过性转氨酶升高和白细胞下降是来氟米特的主要不良反应，但其副作用较小、较轻，经过合理的对症治疗均能恢复。
由于类风湿性关节炎起病急，病情活动度较高，并具有高度的致残率及病死率，目前治疗方法，大多采用早期两药联合的方案，能增强免疫抑制的力度和抗炎作用，使疗效提高、不良反应用减少。临床观察表明，甲氨蝶呤与来氟米特配合治疗难治性类风湿关节炎具有协同免疫抑制作用[9]，两种药物在免疫过程中起着不同的作用，可以使类风湿性关节炎滑膜组织中的肿瘤坏死因子、核因子以及白细胞介素减少，可明显改善临床症状及血生化指标，起到抗感染以及改善病情的作用，疗效确切。正如本实验所示，对照组明显有效5例、有效20例、显效9例，无效16例，总有效率为68.0%；治疗组明显有效12例、有效25例、显效10例，无效3例，总有效率为94.0%。治疗组和对照组在总有效率的比较上,P<0.05为有统计学差异。证明两药合用效果明显。当然，治疗过程中，有少数患者可能出现肝功能异常，头晕、恶心、乏力等不适症状，经过护肝和对症处理后，这些毒副作用都能很快得到缓解。
大量研究对比及本文的实验均可表明，采用甲氨蝶呤与来氟米特联合治疗类风湿性关节炎，比单用甲氨蝶呤治疗的效果更确切、更显著，值得临床推广应用。而这两种药物联合使用还会产生其他的不良反应，还有待于进一步的深入研究。
参考文献
[1]郑振峰,林珊.来氟米特与甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎的Meta分析[J] ......
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