参附注射液降低放射性肺损伤的初步研究
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【摘 要】 目的：探讨参附注射液对放射性肺损伤发生率的影响。方法：将符合入组条件的患者106例随机分为参附治疗组(54例)和对照组(52例)。对照组仅给予放射治疗，参附组在放疗期间给予参附注射液50ml(加入生理盐水100ml中)静脉滴注，每日一次。放疗后随访3至6个月，比较两组放射性肺损伤的发生率。结果：0、1、2、3、4级放射性肺损伤的发生率，对照组为33%、27%、23%、12%、5%；参附组为40%、38%、17%、5%、0。参附组放射性肺炎有降级趋势， ≤2级RP例数增多，3、4级RP例数减少，与对照组比较有统计学意义(P<0.05)。结论：参附注射液可以降低放射性肺损伤的发生率，并降低放射性肺损伤的严重程度。
【关键词】 参附注射液；放射性肺损伤，放射性肺炎；发生率
我院最初开展调强放疗胸部肿瘤时，放射性肺炎(radiation pneumonitis,RP)发生率较高，但两个病区之间的发生率有明显差别。在排除放疗技术方面的差别后，我们分析是否存在药物上的影响，经分析后发现参附注射液的可能性较大。本研究旨在通过实验组与对照组的比较得出参附注射液可降低放射性肺损伤的发生率。
1 材料与方法
1.1 入组标准：病理或细胞学证实的胸部肿瘤患者(肺癌，食道癌，乳腺癌等)；无化疗史；KPS评分≥70；无严重的肺部基础病，肺功能较好者；不伴有其他肿瘤。
1.2 入组病例：2008年6月至2010年7月的胸部肿瘤患者共106例，其中肺癌52例，食道癌47例，乳腺癌5例，纵膈肿瘤2例。男性78例，女性28例。平均年龄56.3岁。病理类型：鳞癌51例，腺癌48例，浸润性乳头状癌5例，胸腺肿瘤2例。。
1.3 分组：以上病例按病种被随机分入实验组(54例)和对照组(52例)，实验组从放疗第一天开始，每日应用参附注射液50ml(加入生理盐水100ml中静脉滴注)，持续至放疗结束。对照组不用参附注射液。两组患者如无明显放疗反应，不给予其他药物处理，病情需要时可行一般对症支持治疗。
1.4 放疗：所有病例均用西门子Primus plus直线加速器行适形调强放疗，6MV-X,常规分割，处方剂量50-66Gy,CT模拟定位，医生勾画靶区，物理师用Prowess Panther 4.6计划系统制定放疗计划，并根据其剂量体积直方图(dose volume histogram DVH)获得V5(接受5Gy照射的肺体积百分比),V20,平均肺剂量(mean lung dose MLD)等目前评价放射性肺损伤意义较大的参数[1-3]进行比较，所有计划V5≤55%且V20≤28%。
1.5 观察指标：患者放疗后随访3-6个月，根据患者的临床表现、胸部CT，根据放射性肺损伤分级标准(RTOG)[4]进行评估、分级。
1.6 统计方法：用SPSS 13.0软件对实验组和对照组的各项指标进行统计学分析，卡方检验，P<0.05为有统计学意义。
2 结果
所有患者随访3-6个月，随访率100%。0、1、2、3、4级放射性肺损伤的发生率(见表1)，对照组为33%、27%、23%、12%、5%，参附组为40%、38%、17%、5%、0。与对照组相比，参附组低级别RP的发生例数增多，高级别RP发生的例数减少。0、1级RP(见表2)参附组为43例，对照组为31例，≥2级RP参附组为11例，对照组为21例，两者相比有统计学意义(P<0.05)。≤2级RP的例数(见表3)，参附组为52例，对照组为43例，3、4级RP参附组为2例，对照组为9例，两者相比有统计学意义(P<0.05)。对照组4级RP出现3例，其中2例死亡，而参附组未见4级RP。
表1 参附组与对照组放射性肺损伤不同级别
发生例数(单位：例)
分组例数放射性肺损伤
0级1级2级3级4级
参附组542221920
对照组5217141263
表2 两组放射性肺损伤发生例数比较一(单位：例)
分组例数放射性肺损伤放射性肺损伤P值
0、1级≥2级
参附组544311P<0.05
对照组523121
表3 两组放射性肺损伤发生例数比较二(单位：例)
分组例数放射性肺损伤放射性肺损伤P值
0、1、2级3、4级
参附组54522P<0.05
对照组52439
3 讨论
放射治疗在胸部肿瘤的放射治疗中占有重要地位，放疗时部分肺组织因不可避免地受到一定剂量的射线照射而造成不同程度的放射损伤，限制了肿瘤的放疗总剂量，降低了治疗的疗效，并增加了患者的死亡风险。调强技术应用以来，接受低剂量照射的肺体积增加，放射性肺炎的发生率亦明显增加，胸部肿瘤调强放疗时应减少照射野及子野数，并严格控制V5,V20,MLD等参数在合理范围内。影响放射性肺损伤的因素很多，要想明确的找到一种预测方法，似乎比较困难。而且放射性肺炎一旦发生，无特殊治疗方法，严重者可导致死亡，故预防重于治疗。如果有一种可以降低RP发生率的药物应该对患者来说是一种福音。本研究通过对参附组与对照组之间RP发生率的比较证明，参附注射液可以减轻放射性肺损伤的发生率及严重程度，并通过大量文献找到了理论支持。
首先，中医认为，放射线属“火热毒邪”,而肺为娇脏,放疗之邪毒侵袭,最终耗伤正气，气阴两虚,故放射性肺炎的基本病机是本虚标实, 阴伤、气虚、血瘀、热毒。参附注射液主要成分：红参、黑附片提取物，主要含人参皂甙、水溶性生物碱。二药提取物混合而成的参附注射液具有益气温阳、回阴救逆、益气固脱等多重作用，对放射性肺损伤有辩证治疗作用。
其次，西医研究表明，电离辐射所致的肺组织损伤不仅仅是单一靶细胞损伤的结果，而且是一个有多种细胞参与、有多种细胞因子调控的复杂过程。其效应细胞包括肺泡巨噬细胞、Ⅱ型肺泡上皮细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞，这些细胞产生释放的多种细胞因子最终导致了炎症反应和纤维化。Ⅱ型肺泡上皮细胞作为一个主要的靶细胞，其分泌的肺泡表面活性物质(PS)有重要的生理学意义。罗自强等[5]通过研究得出参附注射液中的人参皂苷可通过对蛋白激酶C(PKC)及钙调蛋白的介导，促进肺表面活性物质的合成，从而对肺损伤起保护作用。另外，单核细胞和巨噬细胞受到照射后产生TNF-α因子，可促进炎症反应、血管生成和组织纤维化。廖文生等[6]研究亦得出参附注射液可降低患者血清因子TNF-α的含量，改善肺功能，减轻肺损伤及纤维化的发生。电离辐射通过直接或间接途径产生大量活性氧自由基，对肺组织造成可逆或不可逆的损伤。参附注射液有抗氧自由基、调节钙稳态、抑制炎症细胞释放及改善脏器的血流及氧合等作用维持肺组织细胞的氧化还原平衡防治放射性肺损伤。宫丽荣等[7]通过大鼠实验得出应用参附注射液后，肺损伤组织学定量评价指标(IQA)显著下降，通过抑制Bax蛋白的表达，上调Bcl-2的表达，使Bcl-2/Bax比值增加，从而减少细胞凋亡，减轻肺损伤。本研究证明参附注射液可以减轻放射性肺损伤的发生率及严重程度、减轻患者痛苦、提高肿瘤治疗效果 ......
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