磷酸可待因缓释片处方正交设计法研究
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【关键词】 磷酸可待因；正交设计；累积释放度；处方
1 引言
磷酸可待因是一种麻醉性镇咳、镇痛药，常用的剂型为含磷酸可待因的复方片剂或口服溶液剂，单方制剂应用较少，主要因其半衰期较短需反复用药才能维持有效血药浓度，提高药物利用率。
2 仪器与试药
TDP-1.5T单冲压片机(上海冠联制药装备有限公司)；ZRS-8G型智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)；78X片剂四用测定仪(上海黄海制药厂)；热风循环干燥柜;AEL-120药物天平(湘仪);高效液相色谱仪(日本岛津GC-2010型)。
磷酸可待因(青海制药厂有限公司公司)；乳糖、硬脂酸镁 (安徽山河药用辅料有限公司)；氰化蓖麻油、羟丙甲基纤维素(湖州展望药业有限公司)。
3 方法与结果
3.1 处方筛选及方法：亲水凝胶骨架材料和溶蚀性骨架材料的合用在缓、控释片制备中经常用到，单用上述任何一种骨架材料均不好控制药物的释放，亲水凝胶骨架材料用量太大药物的释放控制不住，溶蚀性骨架材料用量太大药物不宜成型并且药物不宜释放，据此在磷酸可待因缓释片的制备研究中采用两种材料连用的方法，选择最佳的比例，满足药物较为理想的释放。所以选用四因素四水平正交设计表考查E50、氰化蓖麻油、乳糖和片子硬度对累积释放的影响。选用L16(45)正交设计安排实验，因素及水平见表1.
表1：正交设计因素及水平表
3.2 药物制备 事先将除氰化蓖麻油外的其它辅料均过100目筛，按量称取药物和辅料，然后将药物与所有辅料混匀后，熔融，制粒，颗粒冷却后粉碎，所得粉末湿法制粒，制粒时用适量3.0%的聚维酮K30溶液为粘合剂。将制得的颗粒烘干后过16目筛，加入润滑剂硬脂酸镁，混均后压片。
3.3 累积释放度的测定 释放度测定参照《中国药典》2010年版(二部)附录释放度测定法(附录ⅩD)(4)第一法,以水900 ml为溶剂,转速为50 r/min,依法操作,但在1、2、4、8、12 h分别取溶液3 ml,滤过,并即时在操作容器中补充水3 ml;分别精密量取滤液各2 ml,各加水定量稀释至10ml,按照高效液相色谱法法(附录ⅤD),在220 nm的波长处测定;另精密称取可待因对照品适量,加水溶解并定量稀释制成每毫升中约含10μg溶液,分别计算出每片在不同时间的累积释药量。
3.4 实验结果与分析 以缓释片在1、2、4、8、12 h的测定累积释放百分率X来确定实验指标Y，实验指标Y为测定累积释放度百分率X与所对应时间累积释放最佳值的绝对差之和的加权平均值，该值反映了在5个测定时间所测得的累积释放率偏离最佳值的程度，Y值越小越越符合最佳释放条件，以上五点的累积释放最佳值分别定为20%、35%、50%、75%、100%，各指标的权重均为0.2，总权数为1.0，数据及结果见表2。
Y= (∣X1-20∣*0.2+∣X2-35∣*0.2+∣X3-50∣*0.2+∣X4-75∣*0.2+ ∣X5-100∣*0.2)/1.0
表2 :方差分析表
通过方差分析可以知道氰化蓖麻油用量对该制剂有着高度显著的影响，E50的用量、填充剂乳糖用量、片子的硬度对该制剂有着显著的影响。
3.5 实验结果的应用 按照正交设计法进行实验得到的结果进行了3批次的实验，样品的累积释放度结果见表4，图1。
表3:三批试验累积释放度数据
图：1三批试验累积释放曲线
验证试验结果显示，利用正交设计法得到的磷酸可待因缓释片释放度平稳可控。
4 讨论
磷酸可待因是一种中枢神经镇痛、镇咳药，采用缓释技术制备的药品可以提高患者的依从性和安全性，避免峰谷现象，血药浓度平稳，减少不良反应。本研究利用两种不同性质的缓释材料 ......
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