冠心病药物治疗进展
我国已逐渐步入老龄化时代，全国60岁以上人口超过1.6亿。心脑血管疾病尤其是冠心病，发病率、致残率和死亡率都很高，已成为严重威胁我国人民生命和健康的疾病。随着对冠心病发病机制的逐步深入研究，新监测手段、新药物不断涌现，以及新出现的循证医学证据，将冠心病的诊治提高到了新的台阶，本文以针对药物治疗，分抗血小板药物、抗凝药物、调脂药物三方面做一综述，现报告如下。
1 抗血小板药物治疗
动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓形成是心脑血管事件发生的直接原因。抗血小板治疗已成为防治动脉粥样硬化性血栓形成疾病的重要手段之一。近年来，随着循证医学的不断发展，证据层出不穷，抗血小板治疗策略也在不断更新。为适应这种更新，2011年3月，全国介入心脏病学论坛宣布，《中国抗血小板治疗指南》正式启动编写，这一指南将符合中国国情，兼具证据完整性和临床实用性，值得期待。
2011年4月初的美国心脏病学会(ACC)年会上，几项关于治疗时最佳剂量、疗程选择的研究十分值得关注。CURRENT研究证明双倍剂量氯吡格雷可使ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者显著获益，该研究将入组患者随机分为双倍剂量氯吡格雷组(负荷量600 mg后150 mg/d持续6d，此后75 mg/d维持)和标准剂量组(负荷量300 mg后75 mg/d剂量维持)，持续30d。结果显示，无论是接受药物洗脱支架(DES)治疗，还是BMS治疗，双倍剂量氯吡格雷组支架内血栓相对风险均显著降低，且不增加严重出血事件。从成本角度而言，给予患者2粒氯吡格雷药片共7天来取代原先仅1片的给药方法是一种非常简单的调整。对成本的影响可以忽略不计，而在减少支架血栓形成上的获益却是巨大的。
, 百拇医药
另一项CURE研究结果证实，急性冠状动脉综合症(ACS)患者明确诊断后，立即服用氯吡格雷负荷剂量以快速达到最大化血小板聚集抑制效果，其后无论是否接受冠脉介入治疗，至少坚持1年的氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板治疗可显著降低MI、卒中、心血管死亡等缺血事件相对风险20%(P=0.00009)。对于进行介入治疗的患者来说，阿司匹林基础上加用氯吡格雷使心血管事件相对风险降低15%(P=0.015)，对于未行介入治疗的患者来说，心血管事件相对风险则降低20%(P=0.0025)。
对于“氯吡格雷抵抗”，目前较为推荐建议增加剂量或换用其他药物。但需充分权衡出血与缺血风险，普拉格雷等新药出血风险高，因此，换药需谨慎。且对于既往有卒中/TIA病史、高龄、低体重患者，无临床净获益，应避免应用普拉格雷。
2 抗凝药物治疗
抗凝药物治疗的进展主要集中于新型药物的研发。针对著名的ISAR-REACT3研究采用比伐卢定、140 U/kg未分级肝素冲击剂量普用做PCI辅助抗凝药物时的临床效果——比伐卢定组术后30d死亡、心肌梗死等发生率与普通肝素组基本相近，但比伐卢定组住院严重出血事件的发生率要明显低于普通肝素组(3.1% vs.4.8%)，又有一项前瞻性、多中心、单组、开放标签、历史对照ISAR-REACT 3A临床试验评估了减少肝素剂量(从140 U/kg降至100 U/kg)的影响，在治疗30d时，较低剂量肝素组与ISAR-REACT 3的历史肝素组相比，缺血性事件(死亡、MI和紧急靶血管血运重建)和出血的发生率显著下降(7.3%对8.7%，P=0.045)。这项试验表明了，在生物学标志物阴性患者中，肝素剂量减少可降低PCI后出血危险，而不增加缺血性并发症危险，是一种简单和安全的方法。
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有研究[1]表明，直接凝血酶抑制剂(达比加群)和Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班，阿哌沙班)已显示了良好的抗凝效应和安全性，且服用方便、无需常规监测，有望成为未来抗凝治疗的主流药物。一项RE-LY试验[2]表明,达比加群150mg，2次/d对卒中或体循环栓塞的预防效果优于华法林，且可显著降低房颤患者的栓塞性疾病或卒中发生风险。2010年10月达比加群150mg(肌酐清除率>30mL/min)和达比加群75mg(肌酐清除率15-30mL/min)2次/d获FDA批准上市。2011年美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国心脏协会(AHA)、心律学会(HRS)联合更新了美国房颤诊疗指南[3]，建议具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，且无严重肾功能不全或严重肝脏疾病，未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，可采用达比加群替代华法林预防卒中和系统性栓塞。
利伐沙班是现有口服直接Xa因子抑制剂中研究证据较多的药物。ROCKETAF研究入选14264例房颤患者，结果显示，利伐沙班治疗组患者卒中和血栓形成发生率较华法林治疗组低。2组主要出血并发症发生率相似，利伐沙班颅内出血及致命性出血发生率低于华法林。
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已有研究[4-5]证实阿哌沙班在整形外科术后预防DVT的疗效及安全性尚佳。2011年ESC会议上公布的ARISTOTLE结果被一致认为是最大的亮点，该研究共纳入18201例心房颤动(房颤)患者(合并其他至少一项卒中危险因素)，随机给予阿哌沙班(5?mg，bid；部分选择性患者服用2.5?mg，bid)或校正剂量的华法林(INR控制在2.0~3.0)，结果显示对于有一项卒中危险因素的房颤患者，与华法林相比，阿哌沙班可将卒中或系统性栓塞、大出血、死亡率分别降低21%、31%和11%，阿哌沙班在预防卒中或系统性栓塞方面优于华法林，且出血更少、死亡率较低。
3 调脂药物治疗
冠心病患者从他汀类药物调脂治疗中获益的循证医学证据已有多项国际大型临床研究不断证实。WOSCOPS、ASCOT、CARD等预防试验观察了使用他汀类药物降低低密度脂蛋白(LDL-C)与致死性冠心病(CHD)的关系，结果显示，随着LDL-C水平的降低，CHD事件危险性也呈显著降低趋势。由于亚洲人群在种族、生活方式、较低的冠心病发病率、应用他汀类药物剂量较低等方面与西方人群不同，因此很多人怀疑在欧美人群中进行的一级预防研究结论是否也适用于亚洲人群。因此日本开展了成人高胆固醇血症一级预防(MEGA)研究，入选患者的LDL-C水平低于在苏格兰进行的WOSCOPS研究人群。结果显示，在参与MEGA研究的7832例患者中(68%为女性)，10～20 mg普伐他汀可以降低33%心血管事件的发生，并有良好的安全性，与在欧洲进行的使用普伐他汀20～40 mg/d的研究具有同等效果。
, 百拇医药
在他汀类和其他调脂药物的联合应用上，《中国成人血脂异常防治指南》(2007年版)指出，依折麦布与小剂量他汀联用可达到大剂量他汀的效果，但无大剂量他汀的不良反应风险，患者耐受性好。他汀类及贝特类药物均有潜在肝功能损伤、肌炎、肌病的可能，联用时不良反应发生几率升高；开始联用时均宜应用小剂量，晨服贝特类，晚上服用他汀，避免血药浓度显著升高；使用时应密切监测肝酶和肌酶，注意肌肉症状，老年、女性、肝肾疾病、甲状腺机能减退者慎用他汀联合贝特类治疗。他汀类和烟酸类联用，目前尚未发现会增加肌病和肝脏毒性。由于烟酸增加他汀生物利用度，可能增加肌病风险，同样需要监测肝酶与肌酶，并指导患者注意肌病症状，一旦发现征兆应及时就诊。
参考文献
[1]Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2011, 364(9):806-817.
, 百拇医药
[2]Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2009, 361(12):1139-1151.
[3]Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J]. Circulation, 2011, 123(10):269-367.
, 百拇医药
[4]Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL, et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome:results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial[J]. Circulation, 2009, 119(22):2877-2885.
[5]Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement[J]. N Engl J Med, 2009, 361(6):594-604., 百拇医药(林艳冰)
1 抗血小板药物治疗
动脉粥样硬化、斑块破裂、血栓形成是心脑血管事件发生的直接原因。抗血小板治疗已成为防治动脉粥样硬化性血栓形成疾病的重要手段之一。近年来，随着循证医学的不断发展，证据层出不穷，抗血小板治疗策略也在不断更新。为适应这种更新，2011年3月，全国介入心脏病学论坛宣布，《中国抗血小板治疗指南》正式启动编写，这一指南将符合中国国情，兼具证据完整性和临床实用性，值得期待。
2011年4月初的美国心脏病学会(ACC)年会上，几项关于治疗时最佳剂量、疗程选择的研究十分值得关注。CURRENT研究证明双倍剂量氯吡格雷可使ST段抬高心肌梗死(STEMI)患者显著获益，该研究将入组患者随机分为双倍剂量氯吡格雷组(负荷量600 mg后150 mg/d持续6d，此后75 mg/d维持)和标准剂量组(负荷量300 mg后75 mg/d剂量维持)，持续30d。结果显示，无论是接受药物洗脱支架(DES)治疗，还是BMS治疗，双倍剂量氯吡格雷组支架内血栓相对风险均显著降低，且不增加严重出血事件。从成本角度而言，给予患者2粒氯吡格雷药片共7天来取代原先仅1片的给药方法是一种非常简单的调整。对成本的影响可以忽略不计，而在减少支架血栓形成上的获益却是巨大的。
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另一项CURE研究结果证实，急性冠状动脉综合症(ACS)患者明确诊断后，立即服用氯吡格雷负荷剂量以快速达到最大化血小板聚集抑制效果，其后无论是否接受冠脉介入治疗，至少坚持1年的氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板治疗可显著降低MI、卒中、心血管死亡等缺血事件相对风险20%(P=0.00009)。对于进行介入治疗的患者来说，阿司匹林基础上加用氯吡格雷使心血管事件相对风险降低15%(P=0.015)，对于未行介入治疗的患者来说，心血管事件相对风险则降低20%(P=0.0025)。
对于“氯吡格雷抵抗”，目前较为推荐建议增加剂量或换用其他药物。但需充分权衡出血与缺血风险，普拉格雷等新药出血风险高，因此，换药需谨慎。且对于既往有卒中/TIA病史、高龄、低体重患者，无临床净获益，应避免应用普拉格雷。
2 抗凝药物治疗
抗凝药物治疗的进展主要集中于新型药物的研发。针对著名的ISAR-REACT3研究采用比伐卢定、140 U/kg未分级肝素冲击剂量普用做PCI辅助抗凝药物时的临床效果——比伐卢定组术后30d死亡、心肌梗死等发生率与普通肝素组基本相近，但比伐卢定组住院严重出血事件的发生率要明显低于普通肝素组(3.1% vs.4.8%)，又有一项前瞻性、多中心、单组、开放标签、历史对照ISAR-REACT 3A临床试验评估了减少肝素剂量(从140 U/kg降至100 U/kg)的影响，在治疗30d时，较低剂量肝素组与ISAR-REACT 3的历史肝素组相比，缺血性事件(死亡、MI和紧急靶血管血运重建)和出血的发生率显著下降(7.3%对8.7%，P=0.045)。这项试验表明了，在生物学标志物阴性患者中，肝素剂量减少可降低PCI后出血危险，而不增加缺血性并发症危险，是一种简单和安全的方法。
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有研究[1]表明，直接凝血酶抑制剂(达比加群)和Ⅹa因子抑制剂(利伐沙班，阿哌沙班)已显示了良好的抗凝效应和安全性，且服用方便、无需常规监测，有望成为未来抗凝治疗的主流药物。一项RE-LY试验[2]表明,达比加群150mg，2次/d对卒中或体循环栓塞的预防效果优于华法林，且可显著降低房颤患者的栓塞性疾病或卒中发生风险。2010年10月达比加群150mg(肌酐清除率>30mL/min)和达比加群75mg(肌酐清除率15-30mL/min)2次/d获FDA批准上市。2011年美国心脏病学会基金会(ACCF)、美国心脏协会(AHA)、心律学会(HRS)联合更新了美国房颤诊疗指南[3]，建议具有卒中或系统性栓塞危险因素的房颤患者，且无严重肾功能不全或严重肝脏疾病，未植入人工心脏瓣膜或无影响血流动力学的瓣膜病，可采用达比加群替代华法林预防卒中和系统性栓塞。
利伐沙班是现有口服直接Xa因子抑制剂中研究证据较多的药物。ROCKETAF研究入选14264例房颤患者，结果显示，利伐沙班治疗组患者卒中和血栓形成发生率较华法林治疗组低。2组主要出血并发症发生率相似，利伐沙班颅内出血及致命性出血发生率低于华法林。
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已有研究[4-5]证实阿哌沙班在整形外科术后预防DVT的疗效及安全性尚佳。2011年ESC会议上公布的ARISTOTLE结果被一致认为是最大的亮点，该研究共纳入18201例心房颤动(房颤)患者(合并其他至少一项卒中危险因素)，随机给予阿哌沙班(5?mg，bid；部分选择性患者服用2.5?mg，bid)或校正剂量的华法林(INR控制在2.0~3.0)，结果显示对于有一项卒中危险因素的房颤患者，与华法林相比，阿哌沙班可将卒中或系统性栓塞、大出血、死亡率分别降低21%、31%和11%，阿哌沙班在预防卒中或系统性栓塞方面优于华法林，且出血更少、死亡率较低。
3 调脂药物治疗
冠心病患者从他汀类药物调脂治疗中获益的循证医学证据已有多项国际大型临床研究不断证实。WOSCOPS、ASCOT、CARD等预防试验观察了使用他汀类药物降低低密度脂蛋白(LDL-C)与致死性冠心病(CHD)的关系，结果显示，随着LDL-C水平的降低，CHD事件危险性也呈显著降低趋势。由于亚洲人群在种族、生活方式、较低的冠心病发病率、应用他汀类药物剂量较低等方面与西方人群不同，因此很多人怀疑在欧美人群中进行的一级预防研究结论是否也适用于亚洲人群。因此日本开展了成人高胆固醇血症一级预防(MEGA)研究，入选患者的LDL-C水平低于在苏格兰进行的WOSCOPS研究人群。结果显示，在参与MEGA研究的7832例患者中(68%为女性)，10～20 mg普伐他汀可以降低33%心血管事件的发生，并有良好的安全性，与在欧洲进行的使用普伐他汀20～40 mg/d的研究具有同等效果。
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在他汀类和其他调脂药物的联合应用上，《中国成人血脂异常防治指南》(2007年版)指出，依折麦布与小剂量他汀联用可达到大剂量他汀的效果，但无大剂量他汀的不良反应风险，患者耐受性好。他汀类及贝特类药物均有潜在肝功能损伤、肌炎、肌病的可能，联用时不良反应发生几率升高；开始联用时均宜应用小剂量，晨服贝特类，晚上服用他汀，避免血药浓度显著升高；使用时应密切监测肝酶和肌酶，注意肌肉症状，老年、女性、肝肾疾病、甲状腺机能减退者慎用他汀联合贝特类治疗。他汀类和烟酸类联用，目前尚未发现会增加肌病和肝脏毒性。由于烟酸增加他汀生物利用度，可能增加肌病风险，同样需要监测肝酶与肌酶，并指导患者注意肌病症状，一旦发现征兆应及时就诊。
参考文献
[1]Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2011, 364(9):806-817.
, 百拇医药
[2]Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation[J]. N Engl J Med, 2009, 361(12):1139-1151.
[3]Fuster V, Ryden LE, Cannom DS, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines[J]. Circulation, 2011, 123(10):269-367.
, 百拇医药
[4]Alexander JH, Becker RC, Bhatt DL, et al. Apixaban, an oral, direct, selective factor Xa inhibitor, in combination with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome:results of the Apixaban for Prevention of Acute Ischemic and Safety Events (APPRAISE) trial[J]. Circulation, 2009, 119(22):2877-2885.
[5]Lassen MR, Raskob GE, Gallus A, et al. Apixaban or enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement[J]. N Engl J Med, 2009, 361(6):594-604., 百拇医药(林艳冰)