神经胶质瘤分子调控与信号通路的研究进展
神经胶质瘤是世界上最常发生的颅内肿瘤。目前，常见的治疗方法为最大安全范围内的外科手术结合术后放疗、替莫唑胺化疗的方案，但是大部分患者都在确诊的两年内死亡。越来越多的研究发现了神经胶质瘤分子基础和基因存在异常的改变，同时，先进的基因测序技术和大规模的基因表达研究为神经胶质瘤的靶向治疗提供了新的方向。在神经胶质瘤细胞中，许多研究者发现了多个基因的突变和蛋白表达水平的改变，包括癌基因的激活和抑癌基因的沉默。癌症基因信息数据库(TCGA)通过大规模的基因测序与蛋白表达分析，提示三个信号通路在神经胶质瘤中发生了不寻常的改变，它们分别是p53信号通路，RTK/RAS/PI3K信号通路和Rb信号通路[1]，这三种信号通路对神经胶质瘤的发生和发展有着至关重要的作用。
1.p53信号通路
抑癌基因TP53，位于17號染色体的短臂，其编码的蛋白能够导致细胞周期阻滞于G1期或G2期，并促进细胞DNA损伤和凋亡[2]。TP53基因突变或者缺失丧失功能，或者染色体17p位点的缺失，都会促进肿瘤细胞的克隆性增殖[3]。反复的DNA损伤修复容易诱导TP53基因的突变，导致细胞基因组的不稳定从而诱发癌变[4]。
2.RTK/RAS/PI3K信号通路
神经胶质瘤中，RTK基因家族常常会过表达。其中，EGFR基因的突变扩增现象最为常见，大约40%的神经胶质瘤患者都会发现EGFR基因的突变[1]。PI3K家族能够直接激活AKT，影响许多下游效应因子比如mTOR。位于染色体10q的PTEN基因编码的蛋白，可以使PIP3去磷酸化，从而激活PI3K的激活。Ras/MAPK信号通路涉及各种各样的细胞活动，比如生长、分化和凋亡。
3.Rb信号通路
Rb蛋白能够被cyclin D，CDK4，CDK6磷酸化，调节细胞周期，RB1基因的突变和CDK4的扩增导致Rb信号通路的失调。
4.促血管生成信号通路
多种促血管生成信号通路的激活，会促进肿瘤内微血管增生，参与肿瘤的生长与侵袭，同样也是神经胶质瘤的诊断特点之一。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)是非常重要的促血管生成信号通路。在肿瘤细胞和肿瘤相关内皮细胞中，VEGF-A与VEGFR-2的结合，形成VEGFR的二聚体结构，通过激活PI3K/Ras/MAPK信号通路，引起下游信号的级联反应，对肿瘤细胞的增殖、迁移和存活有重大影响[5]。
5.肿瘤干细胞信号通路
神经胶质瘤干细胞样细胞(GSCs)具有自我复制，多向性分化和致瘤性的特点。研究GSCs信号通路的变化，对克服恶性胶质瘤对治疗的耐受性非常有帮助。SHH和Notch蛋白是GSCs重要的调节因子。Notch信号会促进GSCs的生长和增殖。SHH蛋白与跨膜蛋白质受体Ptch1结合，释放膜蛋白Smo，激活下游的Gli蛋白。GSCs中其他重要的信号通路还包括Wnt信号通路，BMI-1信号通路和受到RTK调节的VEGF，EGF，bFGF和PDGF等信号通路。
综上所述，更好的了解神经胶质瘤分子调控和信号通路的机制，为神经胶质瘤分子标记物的发现和分子靶向治疗奠定良好基础。目前，对胶质瘤患者基因改变“实时定量”的分析，使得针对胶质瘤信号通路和GSCs的分子靶向治疗取得良好进展。依照分子特征的肿瘤学分类的发展，众多分子标记物的发现，各式创新疗法的开发，为神经胶质瘤患者的诊断、治疗、预后带来巨大帮助。
参考文献：
[1]Cancer Genome Atlas Research N： Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455： 1061-1068， 2008.
[2]Vousden KH and Lane DP： p53 in health and disease. Nature reviews. Molecular cell biology 8： 275-283， 2007.
[3]Sidransky D， Mikkelsen T， Schwechheimer K， Rosenblum ML， Cavanee W and Vogelstein B： Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with brain tumour progression. Nature 355： 846-847， 1992.
[4]Bogler O， Huang HJ and Cavenee WK： Loss of wild-type p53 bestows a growth advantage on primary cortical astrocytes and facilitates their in vitro transformation. Cancer research 55： 2746-2751， 1995.
[5]Gomez-Manzano C， Fueyo J， Jiang H， Glass TL， Lee HY， Hu M， Liu JL， Jasti SL， Liu TJ， Conrad CA and Yung WK： Mechanisms underlying PTEN regulation of vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Annals of neurology 53： 109-117， 2003., 百拇医药(牟琳)
1.p53信号通路
抑癌基因TP53，位于17號染色体的短臂，其编码的蛋白能够导致细胞周期阻滞于G1期或G2期，并促进细胞DNA损伤和凋亡[2]。TP53基因突变或者缺失丧失功能，或者染色体17p位点的缺失，都会促进肿瘤细胞的克隆性增殖[3]。反复的DNA损伤修复容易诱导TP53基因的突变，导致细胞基因组的不稳定从而诱发癌变[4]。
2.RTK/RAS/PI3K信号通路
神经胶质瘤中，RTK基因家族常常会过表达。其中，EGFR基因的突变扩增现象最为常见，大约40%的神经胶质瘤患者都会发现EGFR基因的突变[1]。PI3K家族能够直接激活AKT，影响许多下游效应因子比如mTOR。位于染色体10q的PTEN基因编码的蛋白，可以使PIP3去磷酸化，从而激活PI3K的激活。Ras/MAPK信号通路涉及各种各样的细胞活动，比如生长、分化和凋亡。
3.Rb信号通路
Rb蛋白能够被cyclin D，CDK4，CDK6磷酸化，调节细胞周期，RB1基因的突变和CDK4的扩增导致Rb信号通路的失调。
4.促血管生成信号通路
多种促血管生成信号通路的激活，会促进肿瘤内微血管增生，参与肿瘤的生长与侵袭，同样也是神经胶质瘤的诊断特点之一。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)是非常重要的促血管生成信号通路。在肿瘤细胞和肿瘤相关内皮细胞中，VEGF-A与VEGFR-2的结合，形成VEGFR的二聚体结构，通过激活PI3K/Ras/MAPK信号通路，引起下游信号的级联反应，对肿瘤细胞的增殖、迁移和存活有重大影响[5]。
5.肿瘤干细胞信号通路
神经胶质瘤干细胞样细胞(GSCs)具有自我复制，多向性分化和致瘤性的特点。研究GSCs信号通路的变化，对克服恶性胶质瘤对治疗的耐受性非常有帮助。SHH和Notch蛋白是GSCs重要的调节因子。Notch信号会促进GSCs的生长和增殖。SHH蛋白与跨膜蛋白质受体Ptch1结合，释放膜蛋白Smo，激活下游的Gli蛋白。GSCs中其他重要的信号通路还包括Wnt信号通路，BMI-1信号通路和受到RTK调节的VEGF，EGF，bFGF和PDGF等信号通路。
综上所述，更好的了解神经胶质瘤分子调控和信号通路的机制，为神经胶质瘤分子标记物的发现和分子靶向治疗奠定良好基础。目前，对胶质瘤患者基因改变“实时定量”的分析，使得针对胶质瘤信号通路和GSCs的分子靶向治疗取得良好进展。依照分子特征的肿瘤学分类的发展，众多分子标记物的发现，各式创新疗法的开发，为神经胶质瘤患者的诊断、治疗、预后带来巨大帮助。
参考文献：
[1]Cancer Genome Atlas Research N： Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways. Nature 455： 1061-1068， 2008.
[2]Vousden KH and Lane DP： p53 in health and disease. Nature reviews. Molecular cell biology 8： 275-283， 2007.
[3]Sidransky D， Mikkelsen T， Schwechheimer K， Rosenblum ML， Cavanee W and Vogelstein B： Clonal expansion of p53 mutant cells is associated with brain tumour progression. Nature 355： 846-847， 1992.
[4]Bogler O， Huang HJ and Cavenee WK： Loss of wild-type p53 bestows a growth advantage on primary cortical astrocytes and facilitates their in vitro transformation. Cancer research 55： 2746-2751， 1995.
[5]Gomez-Manzano C， Fueyo J， Jiang H， Glass TL， Lee HY， Hu M， Liu JL， Jasti SL， Liu TJ， Conrad CA and Yung WK： Mechanisms underlying PTEN regulation of vascular endothelial growth factor and angiogenesis. Annals of neurology 53： 109-117， 2003., 百拇医药(牟琳)