姜黄素衍生物的金属配合物的抗肿瘤作用研究进展
摘要：姜黄素是一类具有抗肿瘤活性的植物多酚物质，但其水溶性较差，在人体内代谢快，限制了其作为抗肿瘤药物的作用。通过合成姜黄素衍生物的金属配合物，改善其缺陷，提高其抗肿瘤活性。本文综述了姜黄素衍生物的金属配合物的抗肿瘤作用的研究进展。
姜黄素是从姜黄中提取出来的一种植物多酚物质，有研究显示它可以作用于多种疾病的分子靶点，能诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的生长和转移，发挥抗肿瘤的作用，且毒性低、不良反应少[1]。但是姜黄素在体内代谢快、水溶性较差，且其在中性至碱性水溶液中不稳定，血药浓度低[2]。研究者对姜黄素的部位进行修饰，通过合成衍生物、与金属离子配位的方法，改善姜黄素的缺陷，在肿瘤的预防和治疗方面有着很好的应用前景[3，4]。本文对姜黄素衍生物的金属配合物在抗肿瘤中的作用及相关机制研究进展做一综述。
一、铂类配合物
铂类配合物是治疗癌症的重要药物之一。研究人员合成了大量的铂类化合物并进行抗肿瘤活性研究。周双生[5]等用有机疏水基团取代姜黄素酚羟基上的氢，合成了姜黄素类铂(Ⅱ)配合物。从而降低了分子极性，增加了脂溶性，使配合物分子易透过细胞膜的脂质双分子层，进入细胞内与靶分子作用。新合成的配合物对A549、HeLa和MCF-7细胞显示出了较强的体外抗肿瘤活性。但由于姜黄素类铂(Ⅱ)配合物的体积较大，细胞间的传输速率小，进入细胞核与靶分子作用前需经过跨膜运送，胞内水解等过程，因此其抗肿瘤活性比顺铂低。
二、钯配合物
钯(Ⅱ)与铂(Ⅱ)配合物具有相似的结构特征和化学性质，研究人员合成金属钯(Ⅱ)配合物以期成为具有抗肿瘤作用的药物。姜黄素-联吡啶-钯(Ⅱ)配合物，能够升高人前列腺癌细胞内活性氧，导致癌细胞的凋亡[6]。张良[7]以芳香醛为原料合成的类姜黄素-联吡啶钯(Ⅱ)配合物能够引起HeLa细胞内活性氧升高，导致线粒体膜电位紊乱，继而诱导肿瘤细胞凋亡。当姜黄素的OH基团被OCH3基团取代时，其钯(Ⅱ)配合物[8]通过下调CD133分子表达，触发肿瘤细胞的早期凋亡，显示出对肠癌细胞和肝癌细胞的生长具有抑制作用，且其抗肿瘤活性明显较配体强。
三、钌配合物
有机金属钌类化合物具有良好的生物活性和靶向性，具有成为新型抗肿瘤药物的潜力[9]。当姜黄素的OH基团被OCH3基团或H取代时，姜黄素的钌配合物的脂溶性增加，其抗肿瘤活性较姜黄素明显增强[10]。段晓波[11]以芳香醛为原料，通过不同位置取代基的醛和乙酰丙酮的缩合反应，合成了系列姜黄素衍生物的钌配合物。1，3，5-三氮杂-7-磷杂金刚烷(PTA)的引入，增加了配合物的脂溶性和稳定性。体外抗肿瘤活性试验显示，新合成的姜黄类芳基钌(Ⅱ)配合物对HeLa、MCF-7和A549、MGC-803、MDA-MB-231细胞具有较强的抑制作用，且其中大部分配合物对肿瘤细胞的抑制作用随着濃度的增大而增强。其作用机制显示，配合物可通过升高MCF-7细胞内活性氧，降低线粒体膜电位，引起肿瘤细胞的早期凋亡，使细胞周期阻滞在G2/M期；或者诱导细胞晚期凋亡，使细胞周期阻滞在G0/G1期。
四、结语
具有抗肿瘤活性的姜黄素已成为新药开发的研究热点，但其自身的缺点也影响了其临床应用。姜黄素衍生物金属配合物改善了姜黄素的不稳定和溶解性差的缺点，使姜黄素更易于通过细胞膜的脂质双分子层，到达肿瘤细胞内，发挥抑制肿瘤的作用。姜黄素衍生物金属配合物能够通过升高细胞内活性氧，降低线粒体膜电位，引起肿瘤细胞的凋亡。但目前关于姜黄素衍生物金属配合物的体内实验及临床研究相对较少，其具体的作用机制及其在临床中对肿瘤的抑制作用仍然是需要重点探索的主要方面。
参考文献：
[1]蒋烈浩，殷珂欣，葛明华，姜黄素抗肿瘤作用及相关机制的研究进展[J]，江苏医药，2018年7月第44卷第7期
[2]王辉，姜黄素衍生物的合成及活性研究，[D]沈阳药科大学，2007
[3]Larson D. R， etc，Nature Lett， 2005， 5(5)： 829-834.
[5]周双生，薛璇，姜波，鲁传华，田玉鹏，蒋明华，姜黄素类铂(II)配合物的合成及其抗肿瘤活性[J]，化学学报，2011年第69卷，第19期，2335～2340
[6]A.Valentini，etc， Med. Chem. 2009， 52：484-491.
[7]张良，姜黄素及其衍生物钯(Ⅱ)配合物的合成、表征及体外抗肿瘤活性研究[D]，河北大学，2015
[8]Eva Fischer-Fodor， etc，Molecules，2017， 22， 561
[9]刘杰，计亮年，梅文杰，金属钌配合物的抗肿瘤活性及其作用机理[J]. 化学进展. 2004(6)： 969-974.
[10]Francesco Caruso，etc， Journal of Inorganic Biochemistry， 162 (2016) 44–51
[11]段晓波，姜黄素及其衍生物芳基钌(II)配合物的合成、表征及体外抗肿瘤活性研究[D]，河北大学，2017, 百拇医药(杨阳)
姜黄素是从姜黄中提取出来的一种植物多酚物质，有研究显示它可以作用于多种疾病的分子靶点，能诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞的生长和转移，发挥抗肿瘤的作用，且毒性低、不良反应少[1]。但是姜黄素在体内代谢快、水溶性较差，且其在中性至碱性水溶液中不稳定，血药浓度低[2]。研究者对姜黄素的部位进行修饰，通过合成衍生物、与金属离子配位的方法，改善姜黄素的缺陷，在肿瘤的预防和治疗方面有着很好的应用前景[3，4]。本文对姜黄素衍生物的金属配合物在抗肿瘤中的作用及相关机制研究进展做一综述。
一、铂类配合物
铂类配合物是治疗癌症的重要药物之一。研究人员合成了大量的铂类化合物并进行抗肿瘤活性研究。周双生[5]等用有机疏水基团取代姜黄素酚羟基上的氢，合成了姜黄素类铂(Ⅱ)配合物。从而降低了分子极性，增加了脂溶性，使配合物分子易透过细胞膜的脂质双分子层，进入细胞内与靶分子作用。新合成的配合物对A549、HeLa和MCF-7细胞显示出了较强的体外抗肿瘤活性。但由于姜黄素类铂(Ⅱ)配合物的体积较大，细胞间的传输速率小，进入细胞核与靶分子作用前需经过跨膜运送，胞内水解等过程，因此其抗肿瘤活性比顺铂低。
二、钯配合物
钯(Ⅱ)与铂(Ⅱ)配合物具有相似的结构特征和化学性质，研究人员合成金属钯(Ⅱ)配合物以期成为具有抗肿瘤作用的药物。姜黄素-联吡啶-钯(Ⅱ)配合物，能够升高人前列腺癌细胞内活性氧，导致癌细胞的凋亡[6]。张良[7]以芳香醛为原料合成的类姜黄素-联吡啶钯(Ⅱ)配合物能够引起HeLa细胞内活性氧升高，导致线粒体膜电位紊乱，继而诱导肿瘤细胞凋亡。当姜黄素的OH基团被OCH3基团取代时，其钯(Ⅱ)配合物[8]通过下调CD133分子表达，触发肿瘤细胞的早期凋亡，显示出对肠癌细胞和肝癌细胞的生长具有抑制作用，且其抗肿瘤活性明显较配体强。
三、钌配合物
有机金属钌类化合物具有良好的生物活性和靶向性，具有成为新型抗肿瘤药物的潜力[9]。当姜黄素的OH基团被OCH3基团或H取代时，姜黄素的钌配合物的脂溶性增加，其抗肿瘤活性较姜黄素明显增强[10]。段晓波[11]以芳香醛为原料，通过不同位置取代基的醛和乙酰丙酮的缩合反应，合成了系列姜黄素衍生物的钌配合物。1，3，5-三氮杂-7-磷杂金刚烷(PTA)的引入，增加了配合物的脂溶性和稳定性。体外抗肿瘤活性试验显示，新合成的姜黄类芳基钌(Ⅱ)配合物对HeLa、MCF-7和A549、MGC-803、MDA-MB-231细胞具有较强的抑制作用，且其中大部分配合物对肿瘤细胞的抑制作用随着濃度的增大而增强。其作用机制显示，配合物可通过升高MCF-7细胞内活性氧，降低线粒体膜电位，引起肿瘤细胞的早期凋亡，使细胞周期阻滞在G2/M期；或者诱导细胞晚期凋亡，使细胞周期阻滞在G0/G1期。
四、结语
具有抗肿瘤活性的姜黄素已成为新药开发的研究热点，但其自身的缺点也影响了其临床应用。姜黄素衍生物金属配合物改善了姜黄素的不稳定和溶解性差的缺点，使姜黄素更易于通过细胞膜的脂质双分子层，到达肿瘤细胞内，发挥抑制肿瘤的作用。姜黄素衍生物金属配合物能够通过升高细胞内活性氧，降低线粒体膜电位，引起肿瘤细胞的凋亡。但目前关于姜黄素衍生物金属配合物的体内实验及临床研究相对较少，其具体的作用机制及其在临床中对肿瘤的抑制作用仍然是需要重点探索的主要方面。
参考文献：
[1]蒋烈浩，殷珂欣，葛明华，姜黄素抗肿瘤作用及相关机制的研究进展[J]，江苏医药，2018年7月第44卷第7期
[2]王辉，姜黄素衍生物的合成及活性研究，[D]沈阳药科大学，2007
[3]Larson D. R， etc，Nature Lett， 2005， 5(5)： 829-834.
[5]周双生，薛璇，姜波，鲁传华，田玉鹏，蒋明华，姜黄素类铂(II)配合物的合成及其抗肿瘤活性[J]，化学学报，2011年第69卷，第19期，2335～2340
[6]A.Valentini，etc， Med. Chem. 2009， 52：484-491.
[7]张良，姜黄素及其衍生物钯(Ⅱ)配合物的合成、表征及体外抗肿瘤活性研究[D]，河北大学，2015
[8]Eva Fischer-Fodor， etc，Molecules，2017， 22， 561
[9]刘杰，计亮年，梅文杰，金属钌配合物的抗肿瘤活性及其作用机理[J]. 化学进展. 2004(6)： 969-974.
[10]Francesco Caruso，etc， Journal of Inorganic Biochemistry， 162 (2016) 44–51
[11]段晓波，姜黄素及其衍生物芳基钌(II)配合物的合成、表征及体外抗肿瘤活性研究[D]，河北大学，2017, 百拇医药(杨阳)
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