钟银杭 王立强 许瑞安 刁 勇

    华侨大学分子药物研究所，福建泉州362021

    随着昼夜、季节的周期性变换，人体从系统、器官、组织到单个细胞，乃至亚显微结构及其物质代谢，其各种生理、生化过程、行为等皆随时间推移而呈节律性变化，其中最普遍的是以24 h左右为周期的近日节律。近日节律成为近年来研究热点之一，它们不仅与神经内分泌和免疫功能有关，而且影响着细胞周期和凋亡，更为重要的是它们与肿瘤的发生、发展、诊治及预后也密切相关。

    1 近日节律

    1.1 近日节律的分子结构

    在哺乳动物中，300多种生命活动呈现周期为24 h左右的近日节律性变化[1]。周围环境因素、社会生活习惯、最重要的是每天光照和黑暗的交替及休息-活动周期等外界因素使机体近日节律系统精确校准为每天24 h[2]。近日节律中枢起搏点位于下丘脑基底部视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)，最近证明人体多数外周组织诸如心脏、肝等器官及胚胎组织中也存在起搏点，称外周起搏点[3]。

    SCN是节律系统最重要的调节中枢，产生休息-活动周期，并协调外周起搏点。SCN通过白天光照和夜间松果体分泌的褪黑素反馈调节调控近日节律系统和外周起搏点[4]，调整内源性生物节律，使人体的各种生理活动(如正常组织及靶组织细胞DNA合成、增殖和代谢、激素分泌、睡眠、药物代谢限速酶活性、药物敏感性相关基因的表达及药物代谢活动等)和行为等均随昼夜交替呈节律性变化，与外界周期性环境刺激(光照、温度、饮食习惯等)同步化[5]。

    这些节律性变化可以影响抗癌药物的药理和药效，改变药物的耐受性和疗效。

    1.2 正常组织细胞与肿瘤组织细胞的近日节律

    细胞活动的峰谷变化调节着抗癌药的代谢动力学，是其耐受性和有效性变化的生物学基础。研究表明，和正常组织一样，很多肿瘤细胞的生长和代谢过程中也呈现节律性，但节律特征与正常组织不同，表现为振幅下降、时相变化、周期改变，以及内分泌、免疫和休息-活动周期等多种节律失调。变化程度与肿瘤类型、生长速度和分化程度相关，并可能随着疾病的进展逐步恶化。肿瘤愈趋于晚期，节律异常表现越明显。

    了解正常组织细胞与肿瘤组织细胞增殖分化、生长代谢的节律对于肿瘤临床治疗非常重要，在给药时避开正常细胞增殖分化及合成高峰期，而在肿瘤细胞增值分化高峰给药，可极大提高临床疗效并显著降低毒副作用。此法亦可用于时辰放疗。

    将DNA合成作为参数，各种肿瘤细胞分裂增殖的节律不同 ......