去甲基化药物地西他滨治疗血液系统恶性肿瘤的研究进展(2)
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参见附件。
甲基化转移酶抑制剂5-杂氮2-’-脱氧胞苷(5-aza-2’-deoxycitydine，5-aza-2dC)对作为去甲基化治疗白血病的一种代表性药物，已被证明对血液系统恶性肿瘤具有有效的抗肿瘤作用[23]。肖艳华等[23]经过研究证实，在白血病细胞株HL260 中，AnnexinA1和A2基因因高甲基化导致其表达下调，甲基转移酶抑制剂5-aza-2dC能使HL260 细胞中AnnexinA1和A2基因去甲基化而转录活化，从而发挥功能。
4 地西他滨的作用机制
地西他滨最早被作为一种抗癌药物使用，但由于大剂量使用时会出现严重骨髓抑制，从而限制了其在临床的应用。随着对细胞表观遗传学研究的进展，地西他滨去甲基化的作用逐渐得到重视。目前认为，地西他滨是一种去甲基化药物，具有抑制DNA甲基转移酶的作用。
地西他滨是一种胞嘧啶类似物(结构式见图1)，可作为DNA甲基转移酶抑制剂，逆转DNA的甲基化进程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡[13]。在肿瘤细胞中，地西他滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以地西他滨三磷酸的形式与DNA结合。高浓度的地西他滨三磷酸，能抑制DNA合成并诱导细胞周期停滞，发挥细胞毒作用；低浓度的地西他滨三磷酸，可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶，与DNA甲基转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶降解，但不会导致细胞周期终止[8]。
地西他滨的抗肿瘤活性并不仅仅来自于其特异的DNA甲基化转移酶抑制作用，其他的作用机制还在研究中[8]。地西他滨可以诱导未甲基化基因的部分染色体区域重组，可促进细胞中组蛋白去乙酰基酶的释放和乙酰化组蛋白的积累。地西他滨和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂联合治疗，可以增强染色质重组，激活非甲基化而失活的肿瘤抑制基因[24] ......
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