彭 坤 李玉双 李 晗山东金诃药物研究开发有限公司，山东济南250101

    盐酸罗哌卡因的合成工艺研究

    彭 坤 李玉双 李 晗

    山东金诃药物研究开发有限公司，山东济南250101

    [摘要]目的 探讨盐酸罗哌卡因的合成方法。 方法 本研究以2-哌啶甲酸为起始原料，与2，6-二甲基苯胺进行酰胺化反应得到N-(2，6-二甲基苯)-2-哌啶甲酰胺，与溴代正丙烷进行取代反应得到N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺，再通过与D-酒石酸在有机溶剂中拆分反应即可制得盐酸罗哌卡因。结果 所得盐酸罗哌卡因的光学纯度在99.5%以上，总收率约25%。 结论 本方法操作简便，所得产品光学纯度高，适合于药用，具有一定的商业化价值。

    [关键词]盐酸罗哌卡因；酰胺类局麻药；合成；光学纯度

    盐酸罗哌卡因(ropivacaine hydrochloride，化合物5)，化学名为(-)-S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-正丙基哌啶-2-甲酰胺盐酸盐，分子式为C17H26N2O·HCl，是瑞典Astra制药公司1996年上市的新型纯左旋体长效酰胺类局麻药，具有镇痛和麻醉双重作用，广泛用于神经阻滞麻醉，局部浸润麻醉和硬膜外麻醉，与同类酰胺类局部麻醉药如布比卡因相比，使用时效更长，对心脏毒性更小。其药理学特点为心脏毒性低微，感觉阻滞与运动阻滞分离较明显，具有外周血管收缩作用。因此该药尤其适用于术后镇痛和产科麻醉[1-11]。

    1 材料与仪器

    1.1原理

    盐酸罗哌卡因的合成方法报道较多[12-19]，综合来看主要分以下两种。

    (1)L-2-哌啶甲酰氯或L-2-哌啶甲酸为起始原料，经五氯化磷或氯化亚砜酰化，再与2，6-二甲基苯胺缩合，然后再与溴代正丙烷反应得到罗哌卡因。市售L-2-哌啶甲酸平均价格是消旋化2-哌啶甲酸的5～8倍，原料成本太高，不利于成本控制，且在后续反应过程中可能会出现消旋化现象，影响产品光学纯度，不利于产品质量控制[12-17]。

    (2)以消旋化的2-哌啶甲酸为原料，经过酰胺化、烷基化反应，最后通过拆分反应制备盐酸罗哌卡因，该方法使用三光气制备酰氯，在贮存和后处理时存在危险性，同样不适合工业化生产。且拆分试验过于简单，在其试验条件下无法得到高光学纯度的罗哌卡因[18-19]。

    本研究参照上述方法，对现有的盐酸罗哌卡因制备工艺进行改进，其合成路线见图1，以2-哌啶甲酸(化合物1)为原料，在氯化亚砜酰化作用下与2，6-二甲基苯胺缩合生成N-(2 ......