刘少稳:房颤导管消融围术期抗凝治疗“无桥接”成趋势(3)
针对达比加群的2项研究已公布结果：RE-CIRCUIT研究(不间断达比加群vs.不间断VKA)和ABRIDGE-J研究(间断达比加群vs.不间断VKA)[2017年发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)]。1项针对利伐沙班的VENTURE-AF(不间断达比加群vs.不间断VKA)研究，结果已发布在2015年《欧洲心脏病学杂志》(EurHeartJ)。1项针对艾多沙班的ELIMINATE-AF研究(不间断达比加群vs.不间断VKA)正在进行;2项针对阿哌沙班的研究：AXAFA研究(不间断达比加群vs.不间断VKA)，结果发布在
《欧洲心脏病学杂志》(EurHeartJ)，以及正在进行中的AEIOU研究(不间断达比加群vs.不间断VKA)。
RE-CIRCUIT研究是导管消融过程中连续使用达比加群与华法林比较的证据。作为一项国际性、随机对照、开放标签研究，RE-CIRCUIT研究旨在比较非瓣膜性房颤患者导管消融围手术期持续服用达比加群和华法林的安全性。阵发性或持续性非瓣膜病变性房颤(NVAF)患者计划接受导管消融治疗704例(最终635例患者接受导管消融治疗)随机分成两组，一组317例患者服用达比加群150mgBID，另一组318例患者服用华法林(INR2.0～3.0)，手术当天早上继续服药;消融手术期间和消融术后8周不间断抗凝随访。主要终点是国际血栓和止血学会(ISTH)定义的大出血事件，次要终点是卒中/全身性栓塞(SE)/TIA事件、轻微出血事件、大出血和血栓栓塞(卒中/SE/TIA)复合事件。随访一年主要结果显示，导管消融术后达比加群表现出较华法林降低大出血的显著优势。在接受导管消融的房颤患者中，较不间断华法林治疗，应用不间断达比加群抗凝治疗，发生出血并发症更少。NOACs降低ISTH定义的大出血风险77.2%，减少心包填塞(达比加群1例vs.华法林6例)，减少腹股沟血肿(达比加群0例vs.华法林8例)，血栓栓塞事件发生率相似。
, http://www.100md.com
刘少稳教授指出，从原有桥接抗凝的经验，过渡到应用不间断达比加群或不间断华法林，在临床应用上仍需积累一定的经验作为基础。比如术中不间断达比加群或华法林，为减少穿刺处出血风险，房颤导管消融拔鞘前活化凝血时间(ACT)宜低于250s，建议血管穿刺在腹股沟区完成。
亚洲房颤患者是否同样适用新型口服抗凝药物的推荐？2017年美国心脏协会(AHA)公布了ABRIDGE-J研究评估亚洲导管射频消融患者中使用达比加群的获益结果。该研究在日本患者中比较最低限度间断达比加群与不间断华法林在房颤导管消融患者的临床获益，得出了与RE-CIRCUIT研究相似的结论。研究结果提示，在亚洲人群中，达比加群较华法林显著降低大出血风险且疗效相当。该项亚洲研究抗凝药间断(手术日早晨停药1～2剂)，RE-CIRCUIT研究(不间断达比加群vs.不间断华法林)手术日早晨仍服药。大出血总事件：达比加群3例(1.4%)vs.华法林11例(5.0%);总缺血性事件：达比加群0vs.华法林1例(0.5%)。达比加群心包出血1例vs.华法林组2例(心包填塞1例，心包出血1例);自导管消融后的事件发生率：达比加群(1.4±0.8)%vs.华法林[(4.5±1.4)%逐渐增至(5.0±1.5)%](P=0.032)。纳入年龄20～85岁，开展导管射频消融术的阵发性房颤或持續性房颤患者。达比加群年龄<70岁的患者150mgBID或≥70岁的患者110mgBID(或Ccr30～50mL/min)，华法林(INR：年龄<70岁，2.0～3.0;年龄≥70岁，1.6～2.6);如果达比加群的最后一次给药和导管消融术的时间间隔(D-A间隔)≥24小时，推荐肝素桥接。导管消融术后18小时内重启达比加群。
, 百拇医药
研究共入选442名患者随机分为达比加群组(n=220，最低限度间断治疗)和华法林组(n=222，不间断治疗)。随访3个月的结果显示，在接受导管消融的非瓣膜病变性房颤患者中，无论患者是否使用肝素，相比不间断的华法林治疗组，最低限度间断达比加群治疗组患者的出血并发症和血栓栓塞事件的发生率更低。该研究的主要终点为房颤患者在消融期间或消融术后3个月内由ISTH(国际血栓与止血学会)定义的主要出血事件的发生;次要终点是卒中、全身性栓塞(SE)或短暂性脑缺血发作(TIA)的复合事件，所有的出血事件以及主要出血事件和血栓栓塞事件的复合事件。
欧洲心律学会(EHRA)对以上两项RCT研究的评价是：RE-CIRCUIT研究和VENTURE-AF研究在有效性终点上均不具有足够的统计学效能，但两者均提示不间断NOAC治疗与不间断华法林治疗的血栓风险相当。在VENTURE-AF研究中，患者倾向于手术前一天晚上接受最后一剂利伐沙班，而RE-CIRCUIT研究中，达比加群在导管消融术当天早晨仍常规给药，约80%的患者在术前<8h接受末次剂量，41%在末次服用达比加群4h内进行了手术。在VENTURE-AF研究中，利伐沙班组与华法林组的大出血风险相当，而RE-CIRCUIT研究中，达比加群组的大出血风险较华法林组显著降低。
, http://www.100md.com
综上所述，NOACs用于房颤导管消融围手术期的研究主要有5项，其中不间断NOAC对比不间断VKA(目标INR2.0～3.0)有4项研究，其中包括：(1)RE-CIRCUIT研究(达比加群150mgBIDvs.不间断VKA，n=678)和AEIOU研究(阿哌沙班，不间断NOACvs.不间断NOAC)。主要终点包括——大出血事件：达比加群1.6%(5/317)，VKA6.9%(22/318)，P<0.001;血栓栓塞事件：达比加群0%(0/317)，VKA0.3%(1/318)。在RE-CIRCUIT研究结果发表前，虽然NOACs已逐渐取代华法林成为房颤患者首选的抗凝治疗药物，但其在房颤消融围手术期用药的疗效和安全性尚未在随机对照研究中得到充分的验证。早期NOACs用于消融术围手术期的相关研究样本量小、事件数少，且多为非随机或回顾性研究设计。, 百拇医药(费菲)
《欧洲心脏病学杂志》(EurHeartJ)，以及正在进行中的AEIOU研究(不间断达比加群vs.不间断VKA)。
RE-CIRCUIT研究是导管消融过程中连续使用达比加群与华法林比较的证据。作为一项国际性、随机对照、开放标签研究，RE-CIRCUIT研究旨在比较非瓣膜性房颤患者导管消融围手术期持续服用达比加群和华法林的安全性。阵发性或持续性非瓣膜病变性房颤(NVAF)患者计划接受导管消融治疗704例(最终635例患者接受导管消融治疗)随机分成两组，一组317例患者服用达比加群150mgBID，另一组318例患者服用华法林(INR2.0～3.0)，手术当天早上继续服药;消融手术期间和消融术后8周不间断抗凝随访。主要终点是国际血栓和止血学会(ISTH)定义的大出血事件，次要终点是卒中/全身性栓塞(SE)/TIA事件、轻微出血事件、大出血和血栓栓塞(卒中/SE/TIA)复合事件。随访一年主要结果显示，导管消融术后达比加群表现出较华法林降低大出血的显著优势。在接受导管消融的房颤患者中，较不间断华法林治疗，应用不间断达比加群抗凝治疗，发生出血并发症更少。NOACs降低ISTH定义的大出血风险77.2%，减少心包填塞(达比加群1例vs.华法林6例)，减少腹股沟血肿(达比加群0例vs.华法林8例)，血栓栓塞事件发生率相似。
, http://www.100md.com
刘少稳教授指出，从原有桥接抗凝的经验，过渡到应用不间断达比加群或不间断华法林，在临床应用上仍需积累一定的经验作为基础。比如术中不间断达比加群或华法林，为减少穿刺处出血风险，房颤导管消融拔鞘前活化凝血时间(ACT)宜低于250s，建议血管穿刺在腹股沟区完成。
亚洲房颤患者是否同样适用新型口服抗凝药物的推荐？2017年美国心脏协会(AHA)公布了ABRIDGE-J研究评估亚洲导管射频消融患者中使用达比加群的获益结果。该研究在日本患者中比较最低限度间断达比加群与不间断华法林在房颤导管消融患者的临床获益，得出了与RE-CIRCUIT研究相似的结论。研究结果提示，在亚洲人群中，达比加群较华法林显著降低大出血风险且疗效相当。该项亚洲研究抗凝药间断(手术日早晨停药1～2剂)，RE-CIRCUIT研究(不间断达比加群vs.不间断华法林)手术日早晨仍服药。大出血总事件：达比加群3例(1.4%)vs.华法林11例(5.0%);总缺血性事件：达比加群0vs.华法林1例(0.5%)。达比加群心包出血1例vs.华法林组2例(心包填塞1例，心包出血1例);自导管消融后的事件发生率：达比加群(1.4±0.8)%vs.华法林[(4.5±1.4)%逐渐增至(5.0±1.5)%](P=0.032)。纳入年龄20～85岁，开展导管射频消融术的阵发性房颤或持續性房颤患者。达比加群年龄<70岁的患者150mgBID或≥70岁的患者110mgBID(或Ccr30～50mL/min)，华法林(INR：年龄<70岁，2.0～3.0;年龄≥70岁，1.6～2.6);如果达比加群的最后一次给药和导管消融术的时间间隔(D-A间隔)≥24小时，推荐肝素桥接。导管消融术后18小时内重启达比加群。
, 百拇医药
研究共入选442名患者随机分为达比加群组(n=220，最低限度间断治疗)和华法林组(n=222，不间断治疗)。随访3个月的结果显示，在接受导管消融的非瓣膜病变性房颤患者中，无论患者是否使用肝素，相比不间断的华法林治疗组，最低限度间断达比加群治疗组患者的出血并发症和血栓栓塞事件的发生率更低。该研究的主要终点为房颤患者在消融期间或消融术后3个月内由ISTH(国际血栓与止血学会)定义的主要出血事件的发生;次要终点是卒中、全身性栓塞(SE)或短暂性脑缺血发作(TIA)的复合事件，所有的出血事件以及主要出血事件和血栓栓塞事件的复合事件。
欧洲心律学会(EHRA)对以上两项RCT研究的评价是：RE-CIRCUIT研究和VENTURE-AF研究在有效性终点上均不具有足够的统计学效能，但两者均提示不间断NOAC治疗与不间断华法林治疗的血栓风险相当。在VENTURE-AF研究中，患者倾向于手术前一天晚上接受最后一剂利伐沙班，而RE-CIRCUIT研究中，达比加群在导管消融术当天早晨仍常规给药，约80%的患者在术前<8h接受末次剂量，41%在末次服用达比加群4h内进行了手术。在VENTURE-AF研究中，利伐沙班组与华法林组的大出血风险相当，而RE-CIRCUIT研究中，达比加群组的大出血风险较华法林组显著降低。
, http://www.100md.com
综上所述，NOACs用于房颤导管消融围手术期的研究主要有5项，其中不间断NOAC对比不间断VKA(目标INR2.0～3.0)有4项研究，其中包括：(1)RE-CIRCUIT研究(达比加群150mgBIDvs.不间断VKA，n=678)和AEIOU研究(阿哌沙班，不间断NOACvs.不间断NOAC)。主要终点包括——大出血事件：达比加群1.6%(5/317)，VKA6.9%(22/318)，P<0.001;血栓栓塞事件：达比加群0%(0/317)，VKA0.3%(1/318)。在RE-CIRCUIT研究结果发表前，虽然NOACs已逐渐取代华法林成为房颤患者首选的抗凝治疗药物，但其在房颤消融围手术期用药的疗效和安全性尚未在随机对照研究中得到充分的验证。早期NOACs用于消融术围手术期的相关研究样本量小、事件数少，且多为非随机或回顾性研究设计。, 百拇医药(费菲)