曾小峰：国内外指南“刷新”治疗骨关节炎慢性疼痛推荐
文图/《中国医药科学》记者 费 菲
骨关节炎是常见的关节退行性疾病，风湿免疫科的临床医师每天都会接触很多骨关节炎疼痛的患者，以往多使用非甾体抗炎药、中药治疗。国内大多数中枢镇痛以非甾体抗炎药为主，未来我们将如何对现有的骨关节炎治疗药物进行评价，选择疗效和安全性更好的药物呢？2019年2月22日，第六届海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会学术年会上，中华医学会风湿病学分会主任委员、北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授阐述了近几年国内外指南推荐临床骨关节炎慢性疼痛治疗领域探索的新路径。
骨关节炎疼痛为混合性疼痛
曾小峰教授指出，近年来的调查数据显示，我国已成为骨关节炎大国，随着老龄化日趋严重，这一问题更为突出。据2010年国家统计局数据，我国40岁以上人口占总人口的42.61%，约5.53亿人，其中一半为骨关节炎(osteoarthritis, OA)患者。2015年薛庆云、王坤正、裴福兴等研究者通过汇总6个流行病学调查中心的数据，对我国40岁以上人群进行了原发性骨关节炎患病状况调查(OA患病部位包括双手、双膝、颈椎和腰椎4个部位)，结果刊于《中华骨科杂志》。研究显示，各年龄组原发性骨关节炎的患病率：40～49岁为30.1%，50～59岁为48.7%，60～69岁为62.2%，70岁以上62.0%。40岁以上人群骨关节炎总体患病率高达46.3%，按13亿人口估算，我国骨关节炎患者人数约为2.56亿，是相当庞大的患者人群。
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□曾小峰：我国骨关节炎患病人群相当庞大，应引起重视
综合国内外文献(中华医学会骨科学分会刊于2018年《中华骨科杂志》)报道，骨关节炎导致关节疼痛、畸形与活动功能障碍，其中25%不能进行日常活动，53%发生残疾，80%存在一定的活动受限，20%还会出现焦虑和抑郁症状，14%生活不能自理，严重影响患者生活质量，造成沉重的疾病负担(Shanna A，et al. Open Access Rheurnatol，2018)。
过去说疼痛都是炎性疼痛，而骨关节炎疼痛比较复杂，是一种混合性疼痛。疼痛主要分为三种：一是神经病理性疼痛：躯体感觉神经系统的损伤或疾病所导致的疼痛，包括中枢和外周神经疼痛。其中周围性的神经病理疼痛，常见的有带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病周围神经痛、术后神经病变和创伤后神经病变；中枢性疼痛最主要的是卒中后神经痛。疼痛的性质多描述为灼伤感、麻刺感或者对针刺觉或温度觉的超敏反应。二是伤害感受性疼痛：一般是指组织损伤所致的疼痛，比如肌肉、骨骼、皮肤或内脏等，受到损伤以后引起的疼痛。临床上多见于炎性痛、骨折后肢体的疼痛、骨关节炎的关节痛、术后的内脏痛等，疼痛的性质多表现为锐痛或搏动性的跳痛。三是混合性疼痛：是神经病理疼痛和伤害性感受疼痛同时并存的疼痛，多见于骨关节炎疼痛、腰椎病、癌性疼痛和腕管综合征疼痛。神经病理性疼痛的产生机制如下：骨关节炎患者发生组织损伤和炎症反应，由此导致末梢伤害感受器的兴奋阈值降低，对阈上刺激的反应增强，即末梢敏化，导致轻微刺激就可以上传。随着疾病的进展，滑膜炎症激活了免疫和内膜细胞，产生组织缺氧和血管生长因子。骨关节炎患者软骨发生神经血管的侵袭，加重疼痛刺激。即或炎症已经减弱，但新生的血管也可引起部分骨关节炎患者深部关节疼痛。神经血管侵入到骨关节软骨也是导致疼痛的原因之一。中枢敏化是产生神经病理性疼痛的主要机制，中枢敏化状态下神经元很容易发生过度兴奋，导致疼痛感觉的放大及疼痛范围扩大。中枢敏化后会产生邻近部位疼痛、总点刺疼痛和总压力疼痛，一些非伤害性刺激就会上传到中枢敏化，使其疼痛扩大。
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中枢神经系统的五羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)经下行束向下投射到脊髓,参与疼痛的调节,是下行通路中抑制疼痛的关键调节神经递质。正常情况下，下行调节通路中的5-HT和NE能增强疼痛下行调节通路的功能，抑制疼痛感知，而当5-HT和NE分泌失调，可能无法屏蔽一些无关的非伤害感受性刺激传入，使可以忽略的普通传入信号引起疼痛，导致中枢敏化。5-HT和NE在下行通路通过作用于脊髓背角不同的受体，对脊髓处理伤害性信号起着促进和抑制的作用。神经损伤后，下行5-HT通路对于脊髓处理伤害性信号的抑制作用明显减弱。
度洛西汀用于疼痛治疗的新适应证
曾小峰教授介绍，过去认为，度洛西汀具有中枢镇痛作用，但与非甾体抗炎药( NSAIDs)和阿片类药物不同的是一般无成瘾性。阿片类镇痛药物与外周神经及人体内脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元内的阿片受体相结合，阻止疼痛的感觉传入大脑内。非甾体类抗炎药(NSAIDs)是通过抑制人体中的环氧化酶(COX)表达从而抑制外周炎症。度洛西汀与中枢镇痛药的阿片类药物和非甾类抗炎药的镇痛机制是相异的。度洛西汀属于选择性的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂，最早作为抗抑郁症药物用于临床。度洛西汀的中枢镇痛作用主要表现在可抑制5-HT、NE再摄取，提高神经突触间隙中5-HT及NE浓度，增加脊髓中疼痛下行调节通路功能，从而起到抑制疼痛传导的作用。度洛西汀用于治疗骨关节炎所致的慢性疼痛可改善膝关节功能，具有较好的安全性和耐受性。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准度洛西汀作为骨关节炎所致慢性疼痛的适应证，度洛西汀因此成为目前唯一获得美国FDA批准治疗慢性肌肉骨骼疼痛的抗抑郁药物。
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目前国内外10年6项核心研究(纳入2196例患者)结果显示，度洛西汀治疗慢性肌肉骨骼疼痛已获得充分的临床医学证据。参与临床研究的前3个月，每月以治疗剂量服用NSAIDs大于14天的患者，被允许在研究期间继续使用NSAIDs，但在研究过程中需保持给药剂量和给药频率的稳定。研究中根据患者是否为NSAIDs的使用者进行随机化分层。6项研究具体如下：2006年至2007年美国HMEP研究(13周，纳入231例患者)，联用NSAIDs 50.6%；2007年至2008年美国HMFG研究(13周，纳入256例患者)联用NSAIDs 39.0%；2009年至2010年美国HMGP研究(13周，纳入424例患者)联用NSAIDs 0%；2009年至2011年，美国HMGL研究(10周，纳入524例患者)联用NSAIDs 100%；2013年至2015年中国HMGS研究(13周，纳入407例患者)，单用度洛西汀治疗(联用NSAIDs 0%)；2014年至2016年日本HMGX& HMHD延长研究(14周，纳入354例患者；53周，纳入93例患者)，联用NSAIDs 0%。
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2018年9月，国家药品监督管理局已批准度洛西汀用于治疗慢性肌肉骨骼疼痛(CMP)。新增的这一适应证非常广，慢性肌肉骨骼疼痛主要是指发生于肌肉，骨骼，关节或肌腱的慢性疼痛。国家药品监督管理局的这一批准基于针对中国人群的关键临床试验HMGS研究。HMGS研究是一项基于中国骨关节炎疼痛人群的多中心、随机、双盲对照的临床Ⅲ期研究，旨在观察度洛西汀在骨关节炎致慢性疼痛中国人群中的疗效和安全性(Wang G，et al. Osteoarthritis and Cartilage，2017)。主要终点是第13周BPI(简明疼痛评估量表)疼痛评分，次要终点是第13周WOMAC评分(针对髋关节炎与膝关节炎的评分系统)、安全性。纳入患者疼痛基线特征为度洛西汀组(BPI=5.49)，安慰剂组(BPI=5.41)。纳入年龄≥40岁，研究前3个月内，每月膝关节或髋关节疼痛天数≥14天，24小时BPI平均疼痛分级≥4。排除标准：有任何精神病、焦虑、抑郁或存在自杀风险等精神障碍患者。最终入组患者407例，平均年龄60岁，疼痛评分5分；将所有患者随机分配至度洛西汀治疗组(n=205)与安慰剂观察组(n=202)。度洛西汀组先使用30mg，一周后增至至60mg，持续用药到13周。
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研究结果显示，中国膝关节或髋关节的骨关节炎导致疼痛的患者中，相比安慰剂，度洛西汀60mg/天达到13周主要疗效终点，且第一周起即显著降低患者的疼痛评分。自基线到第13周BPI评分：与安慰剂组(n=197)相比，度洛西汀组(n=194)患者WOMAC评分在疼痛、躯体功能及僵硬等三方面均获得显著改善(-10.09 vs.-13.58，P=0.001)；在情绪、行走能力及一般性活动方面均有改善(-1.43 vs.-1.04，-2.35 vs.-1.88，-2.39 vs.-1.83，P ≤ 0.05)。在全部评估时点，平均疼痛改善显著优于安慰剂组，第13周降低患者疼痛评分达2.23分，显著改善患者疼痛。度洛西汀组治疗13周时，24小时BPI 平均疼痛评分下降幅度≥30%的患者比例高达63.4%(63.4% vs 49.7，P<0.01)，24小时BPI 平均疼痛评分下降幅度≥50%的患者比例高达42.8%(42.8% vs.34.5%)，显著优于安慰剂组。在正常工作、与他人关系、睡眠及生活享受等方面两组差异无统计学意义(-2.06 vs.-1.76，-0.9 vs.-0.84，-1.21 vs.-0.99，-1.14 vs.-1.07)。度洛西汀组未报告严重不良事件，安慰剂组中报告了3例。度洛西汀在导致停药的不良事件发生率与安慰剂组没有统计学差异；研究中未出现死亡或与自杀有关的事件。
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13周后安慰剂组无效者进入度洛西汀治疗组进行13周治疗，最终完成26周开放标签延长期数据(共纳入341名患者)表明，获得疼痛改善后，继续使用度洛西汀(60mg/d)治疗，疼痛程度将继续下降，镇痛疗效保持有效。在治疗26周时，24小时BPI平均疼痛减分≥30%的患者比例为84.3%，显著高于治疗13周的患者比例。 度洛西汀组发生率≥2的常见不良反应为口干、嗜睡、恶心、便秘、眩晕、食欲下降、失眠等，还有少量转氨酶的升高[谷丙转氨酶(ALT)升高5.7 vs.1.8；谷草转氨酶(AST)升高4.6 vs.0.6],主要在起始用药时出现。
综上所述，在中国开展的此项骨关节炎所致慢性疼痛临床研究的BPI评分结果显示，接受度洛西汀60mg/天治疗的患者的平均疼痛评分的下降幅度显著高于结束安慰剂治疗的患者(-2.06 vs.-1.61，P=0.002)。接受度洛西汀治疗的患者满足30%应答标准的百分比(双盲治疗期63.4%，开放治疗期84.3%)，显著高于接受安慰剂治疗的患者。同时也可以看出，在包括患者总体印象改善(PGI-改善)、WOMAC关节炎指数、临床总体印象量表(CGI)严重程度在内的次要疗效指标上，度洛西汀治疗患者所获得的改善幅度显著高于安慰剂治疗的患者，躯体功能以及僵硬方面均获得了显著的改善。因此，度洛西汀对骨关节炎疼痛具有直接的镇痛效果，与其抗抑郁作用不相关。总体而言，此项研究中观察到的度洛西汀安全性特征与此前发病的不同适应证和不同区域的安全性特征相符，度洛西汀60mg/天耐受性良好。在临床上推荐是度洛西汀每天60毫克，可以从30毫克(1/2片)开始应用，一周左右再增至60毫克维持剂量。
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国内外多部指南推荐度洛西汀治疗骨关节炎所致的慢性疼痛。2012年美国风湿病学会(ACR)关于手部、髋部和膝部骨关节炎的非药物性和药物治疗的建议：经初始治疗(乙酰氨基酚、口服和局部NSAIDs、曲马多、关节内皮质类固醇注射)效果不佳患者推荐关节内透明质酸注射、度洛西汀、阿片类药物。在2014年国际骨关节炎研究学会(OARSI)关于膝部骨关节炎非手术治疗指南中，推荐度洛西汀用于不伴共病(包括糖尿病、高血压、心血管疾病、肾衰竭、胃肠道出血、抑郁或限制身体损害的活动、肥胖等)的膝关节或多关节骨关节炎患者、伴共病的多关节骨关节炎患者。2015年欧洲骨质疏松和骨关节炎临床经济学会(ESCEO)共识声明中关于膝部骨关节炎的管理中指出，经其他治疗效果不佳的膝部骨关节炎患者推荐使用度洛西汀治疗。美国食品药品管理局(FDA)于2010年批准度洛西汀用于治疗包括骨关节痛和慢性腰背痛在内的慢性肌肉骨骼疼痛(CMP)。中华医学会骨科学分会(COA)2018版骨关节炎诊疗指南提出，抗焦虑药(包括度洛西汀)可应用于长期持续疼痛的骨关节炎患者，尤其是对NSAID药物不敏感的患者。中国医师协会疼痛科医师分会慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗专家共识2018中提出，度洛西汀为慢性骨关节炎治疗的二线治疗药物。
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曾小峰教授总结说，骨关节炎疼痛是混合性疼痛，同时存在伤害感受性和神经病理性疼痛。度洛西汀增强5-HT和NE水平，抑制疼痛传导从而缓解疼痛。度洛西汀显著改善疼痛，治疗13周，63.4%的患者BPI平均疼痛减分≥30%；治疗26周时，84.3%的患者BPI平均疼痛减分≥30%，同时显著改善患者的疼痛、躯体功能以及僵硬等功能，常见不良反应主要是口干、嗜睡、恶心等胃肠道不良反应，一般为轻中度，随着治疗时间延长逐渐耐受，长期服用耐受性良好。国内外多个指南共识推荐度洛西汀治疗骨关节炎所致的慢性疼痛，可作为缓解我国骨关节炎患者慢性疼痛的治疗新选择，但由于目前应用度洛西汀的临床经验还不足，需要在今后的临床实践中进一步验证。
专家小传
曾小峰，现任风湿免疫科主任医师、教授，博士生/博士后导师，风湿免疫科主任。同时担任中华医学会风湿病学分会主任委员、中国医师协会风湿免疫科医师分会会长。担任“十一五”国家科技支撑课题“系统性红斑狼疮的临床诊断、综合治疗的研究(课题号2008BAI59B02)”负责人，“十二五”国家863计划课题“系统性红斑狼疮分子分型和个体化诊疗技术(课题号2012AA02A513)”负责人，国家自然科学基金课题“白藜芦醇对系统性红斑狼疮的作用及其机制研究(课题号81373189)”， “CD146在系统性硬化症发展中的作用机制研究(课题号81571597)” 负责人，还负责承担国家十一五科技重点支撑项目“提高肺动脉高压治疗水平的研究”子项目“结缔组织病相关肺动脉高压患者的筛查和早期诊断”的研究。2017年获“十三五”国家重点研发计划项目“常见风湿免疫性疾病队列及预后研究”课题，为首席科学家。, 百拇医药(文图 中国医药科学)
骨关节炎是常见的关节退行性疾病，风湿免疫科的临床医师每天都会接触很多骨关节炎疼痛的患者，以往多使用非甾体抗炎药、中药治疗。国内大多数中枢镇痛以非甾体抗炎药为主，未来我们将如何对现有的骨关节炎治疗药物进行评价，选择疗效和安全性更好的药物呢？2019年2月22日，第六届海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫病学专业委员会学术年会上，中华医学会风湿病学分会主任委员、北京协和医院风湿免疫科主任曾小峰教授阐述了近几年国内外指南推荐临床骨关节炎慢性疼痛治疗领域探索的新路径。
骨关节炎疼痛为混合性疼痛
曾小峰教授指出，近年来的调查数据显示，我国已成为骨关节炎大国，随着老龄化日趋严重，这一问题更为突出。据2010年国家统计局数据，我国40岁以上人口占总人口的42.61%，约5.53亿人，其中一半为骨关节炎(osteoarthritis, OA)患者。2015年薛庆云、王坤正、裴福兴等研究者通过汇总6个流行病学调查中心的数据，对我国40岁以上人群进行了原发性骨关节炎患病状况调查(OA患病部位包括双手、双膝、颈椎和腰椎4个部位)，结果刊于《中华骨科杂志》。研究显示，各年龄组原发性骨关节炎的患病率：40～49岁为30.1%，50～59岁为48.7%，60～69岁为62.2%，70岁以上62.0%。40岁以上人群骨关节炎总体患病率高达46.3%，按13亿人口估算，我国骨关节炎患者人数约为2.56亿，是相当庞大的患者人群。
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□曾小峰：我国骨关节炎患病人群相当庞大，应引起重视
综合国内外文献(中华医学会骨科学分会刊于2018年《中华骨科杂志》)报道，骨关节炎导致关节疼痛、畸形与活动功能障碍，其中25%不能进行日常活动，53%发生残疾，80%存在一定的活动受限，20%还会出现焦虑和抑郁症状，14%生活不能自理，严重影响患者生活质量，造成沉重的疾病负担(Shanna A，et al. Open Access Rheurnatol，2018)。
过去说疼痛都是炎性疼痛，而骨关节炎疼痛比较复杂，是一种混合性疼痛。疼痛主要分为三种：一是神经病理性疼痛：躯体感觉神经系统的损伤或疾病所导致的疼痛，包括中枢和外周神经疼痛。其中周围性的神经病理疼痛，常见的有带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、糖尿病周围神经痛、术后神经病变和创伤后神经病变；中枢性疼痛最主要的是卒中后神经痛。疼痛的性质多描述为灼伤感、麻刺感或者对针刺觉或温度觉的超敏反应。二是伤害感受性疼痛：一般是指组织损伤所致的疼痛，比如肌肉、骨骼、皮肤或内脏等，受到损伤以后引起的疼痛。临床上多见于炎性痛、骨折后肢体的疼痛、骨关节炎的关节痛、术后的内脏痛等，疼痛的性质多表现为锐痛或搏动性的跳痛。三是混合性疼痛：是神经病理疼痛和伤害性感受疼痛同时并存的疼痛，多见于骨关节炎疼痛、腰椎病、癌性疼痛和腕管综合征疼痛。神经病理性疼痛的产生机制如下：骨关节炎患者发生组织损伤和炎症反应，由此导致末梢伤害感受器的兴奋阈值降低，对阈上刺激的反应增强，即末梢敏化，导致轻微刺激就可以上传。随着疾病的进展，滑膜炎症激活了免疫和内膜细胞，产生组织缺氧和血管生长因子。骨关节炎患者软骨发生神经血管的侵袭，加重疼痛刺激。即或炎症已经减弱，但新生的血管也可引起部分骨关节炎患者深部关节疼痛。神经血管侵入到骨关节软骨也是导致疼痛的原因之一。中枢敏化是产生神经病理性疼痛的主要机制，中枢敏化状态下神经元很容易发生过度兴奋，导致疼痛感觉的放大及疼痛范围扩大。中枢敏化后会产生邻近部位疼痛、总点刺疼痛和总压力疼痛，一些非伤害性刺激就会上传到中枢敏化，使其疼痛扩大。
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中枢神经系统的五羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)经下行束向下投射到脊髓,参与疼痛的调节,是下行通路中抑制疼痛的关键调节神经递质。正常情况下，下行调节通路中的5-HT和NE能增强疼痛下行调节通路的功能，抑制疼痛感知，而当5-HT和NE分泌失调，可能无法屏蔽一些无关的非伤害感受性刺激传入，使可以忽略的普通传入信号引起疼痛，导致中枢敏化。5-HT和NE在下行通路通过作用于脊髓背角不同的受体，对脊髓处理伤害性信号起着促进和抑制的作用。神经损伤后，下行5-HT通路对于脊髓处理伤害性信号的抑制作用明显减弱。
度洛西汀用于疼痛治疗的新适应证
曾小峰教授介绍，过去认为，度洛西汀具有中枢镇痛作用，但与非甾体抗炎药( NSAIDs)和阿片类药物不同的是一般无成瘾性。阿片类镇痛药物与外周神经及人体内脊髓背角胶状质(第二层)感觉神经元内的阿片受体相结合，阻止疼痛的感觉传入大脑内。非甾体类抗炎药(NSAIDs)是通过抑制人体中的环氧化酶(COX)表达从而抑制外周炎症。度洛西汀与中枢镇痛药的阿片类药物和非甾类抗炎药的镇痛机制是相异的。度洛西汀属于选择性的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂，最早作为抗抑郁症药物用于临床。度洛西汀的中枢镇痛作用主要表现在可抑制5-HT、NE再摄取，提高神经突触间隙中5-HT及NE浓度，增加脊髓中疼痛下行调节通路功能，从而起到抑制疼痛传导的作用。度洛西汀用于治疗骨关节炎所致的慢性疼痛可改善膝关节功能，具有较好的安全性和耐受性。美国食品药品监督管理局(FDA)已批准度洛西汀作为骨关节炎所致慢性疼痛的适应证，度洛西汀因此成为目前唯一获得美国FDA批准治疗慢性肌肉骨骼疼痛的抗抑郁药物。
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目前国内外10年6项核心研究(纳入2196例患者)结果显示，度洛西汀治疗慢性肌肉骨骼疼痛已获得充分的临床医学证据。参与临床研究的前3个月，每月以治疗剂量服用NSAIDs大于14天的患者，被允许在研究期间继续使用NSAIDs，但在研究过程中需保持给药剂量和给药频率的稳定。研究中根据患者是否为NSAIDs的使用者进行随机化分层。6项研究具体如下：2006年至2007年美国HMEP研究(13周，纳入231例患者)，联用NSAIDs 50.6%；2007年至2008年美国HMFG研究(13周，纳入256例患者)联用NSAIDs 39.0%；2009年至2010年美国HMGP研究(13周，纳入424例患者)联用NSAIDs 0%；2009年至2011年，美国HMGL研究(10周，纳入524例患者)联用NSAIDs 100%；2013年至2015年中国HMGS研究(13周，纳入407例患者)，单用度洛西汀治疗(联用NSAIDs 0%)；2014年至2016年日本HMGX& HMHD延长研究(14周，纳入354例患者；53周，纳入93例患者)，联用NSAIDs 0%。
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2018年9月，国家药品监督管理局已批准度洛西汀用于治疗慢性肌肉骨骼疼痛(CMP)。新增的这一适应证非常广，慢性肌肉骨骼疼痛主要是指发生于肌肉，骨骼，关节或肌腱的慢性疼痛。国家药品监督管理局的这一批准基于针对中国人群的关键临床试验HMGS研究。HMGS研究是一项基于中国骨关节炎疼痛人群的多中心、随机、双盲对照的临床Ⅲ期研究，旨在观察度洛西汀在骨关节炎致慢性疼痛中国人群中的疗效和安全性(Wang G，et al. Osteoarthritis and Cartilage，2017)。主要终点是第13周BPI(简明疼痛评估量表)疼痛评分，次要终点是第13周WOMAC评分(针对髋关节炎与膝关节炎的评分系统)、安全性。纳入患者疼痛基线特征为度洛西汀组(BPI=5.49)，安慰剂组(BPI=5.41)。纳入年龄≥40岁，研究前3个月内，每月膝关节或髋关节疼痛天数≥14天，24小时BPI平均疼痛分级≥4。排除标准：有任何精神病、焦虑、抑郁或存在自杀风险等精神障碍患者。最终入组患者407例，平均年龄60岁，疼痛评分5分；将所有患者随机分配至度洛西汀治疗组(n=205)与安慰剂观察组(n=202)。度洛西汀组先使用30mg，一周后增至至60mg，持续用药到13周。
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研究结果显示，中国膝关节或髋关节的骨关节炎导致疼痛的患者中，相比安慰剂，度洛西汀60mg/天达到13周主要疗效终点，且第一周起即显著降低患者的疼痛评分。自基线到第13周BPI评分：与安慰剂组(n=197)相比，度洛西汀组(n=194)患者WOMAC评分在疼痛、躯体功能及僵硬等三方面均获得显著改善(-10.09 vs.-13.58，P=0.001)；在情绪、行走能力及一般性活动方面均有改善(-1.43 vs.-1.04，-2.35 vs.-1.88，-2.39 vs.-1.83，P ≤ 0.05)。在全部评估时点，平均疼痛改善显著优于安慰剂组，第13周降低患者疼痛评分达2.23分，显著改善患者疼痛。度洛西汀组治疗13周时，24小时BPI 平均疼痛评分下降幅度≥30%的患者比例高达63.4%(63.4% vs 49.7，P<0.01)，24小时BPI 平均疼痛评分下降幅度≥50%的患者比例高达42.8%(42.8% vs.34.5%)，显著优于安慰剂组。在正常工作、与他人关系、睡眠及生活享受等方面两组差异无统计学意义(-2.06 vs.-1.76，-0.9 vs.-0.84，-1.21 vs.-0.99，-1.14 vs.-1.07)。度洛西汀组未报告严重不良事件，安慰剂组中报告了3例。度洛西汀在导致停药的不良事件发生率与安慰剂组没有统计学差异；研究中未出现死亡或与自杀有关的事件。
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综上所述，在中国开展的此项骨关节炎所致慢性疼痛临床研究的BPI评分结果显示，接受度洛西汀60mg/天治疗的患者的平均疼痛评分的下降幅度显著高于结束安慰剂治疗的患者(-2.06 vs.-1.61，P=0.002)。接受度洛西汀治疗的患者满足30%应答标准的百分比(双盲治疗期63.4%，开放治疗期84.3%)，显著高于接受安慰剂治疗的患者。同时也可以看出，在包括患者总体印象改善(PGI-改善)、WOMAC关节炎指数、临床总体印象量表(CGI)严重程度在内的次要疗效指标上，度洛西汀治疗患者所获得的改善幅度显著高于安慰剂治疗的患者，躯体功能以及僵硬方面均获得了显著的改善。因此，度洛西汀对骨关节炎疼痛具有直接的镇痛效果，与其抗抑郁作用不相关。总体而言，此项研究中观察到的度洛西汀安全性特征与此前发病的不同适应证和不同区域的安全性特征相符，度洛西汀60mg/天耐受性良好。在临床上推荐是度洛西汀每天60毫克，可以从30毫克(1/2片)开始应用，一周左右再增至60毫克维持剂量。
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国内外多部指南推荐度洛西汀治疗骨关节炎所致的慢性疼痛。2012年美国风湿病学会(ACR)关于手部、髋部和膝部骨关节炎的非药物性和药物治疗的建议：经初始治疗(乙酰氨基酚、口服和局部NSAIDs、曲马多、关节内皮质类固醇注射)效果不佳患者推荐关节内透明质酸注射、度洛西汀、阿片类药物。在2014年国际骨关节炎研究学会(OARSI)关于膝部骨关节炎非手术治疗指南中，推荐度洛西汀用于不伴共病(包括糖尿病、高血压、心血管疾病、肾衰竭、胃肠道出血、抑郁或限制身体损害的活动、肥胖等)的膝关节或多关节骨关节炎患者、伴共病的多关节骨关节炎患者。2015年欧洲骨质疏松和骨关节炎临床经济学会(ESCEO)共识声明中关于膝部骨关节炎的管理中指出，经其他治疗效果不佳的膝部骨关节炎患者推荐使用度洛西汀治疗。美国食品药品管理局(FDA)于2010年批准度洛西汀用于治疗包括骨关节痛和慢性腰背痛在内的慢性肌肉骨骼疼痛(CMP)。中华医学会骨科学分会(COA)2018版骨关节炎诊疗指南提出，抗焦虑药(包括度洛西汀)可应用于长期持续疼痛的骨关节炎患者，尤其是对NSAID药物不敏感的患者。中国医师协会疼痛科医师分会慢性肌肉骨骼疼痛的药物治疗专家共识2018中提出，度洛西汀为慢性骨关节炎治疗的二线治疗药物。
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曾小峰教授总结说，骨关节炎疼痛是混合性疼痛，同时存在伤害感受性和神经病理性疼痛。度洛西汀增强5-HT和NE水平，抑制疼痛传导从而缓解疼痛。度洛西汀显著改善疼痛，治疗13周，63.4%的患者BPI平均疼痛减分≥30%；治疗26周时，84.3%的患者BPI平均疼痛减分≥30%，同时显著改善患者的疼痛、躯体功能以及僵硬等功能，常见不良反应主要是口干、嗜睡、恶心等胃肠道不良反应，一般为轻中度，随着治疗时间延长逐渐耐受，长期服用耐受性良好。国内外多个指南共识推荐度洛西汀治疗骨关节炎所致的慢性疼痛，可作为缓解我国骨关节炎患者慢性疼痛的治疗新选择，但由于目前应用度洛西汀的临床经验还不足，需要在今后的临床实践中进一步验证。
专家小传
曾小峰，现任风湿免疫科主任医师、教授，博士生/博士后导师，风湿免疫科主任。同时担任中华医学会风湿病学分会主任委员、中国医师协会风湿免疫科医师分会会长。担任“十一五”国家科技支撑课题“系统性红斑狼疮的临床诊断、综合治疗的研究(课题号2008BAI59B02)”负责人，“十二五”国家863计划课题“系统性红斑狼疮分子分型和个体化诊疗技术(课题号2012AA02A513)”负责人，国家自然科学基金课题“白藜芦醇对系统性红斑狼疮的作用及其机制研究(课题号81373189)”， “CD146在系统性硬化症发展中的作用机制研究(课题号81571597)” 负责人，还负责承担国家十一五科技重点支撑项目“提高肺动脉高压治疗水平的研究”子项目“结缔组织病相关肺动脉高压患者的筛查和早期诊断”的研究。2017年获“十三五”国家重点研发计划项目“常见风湿免疫性疾病队列及预后研究”课题，为首席科学家。, 百拇医药(文图 中国医药科学)