汪贤竹 张 菁

    浙江大学医学院附属邵逸夫医院药学部，浙江杭州 310016

    混合性痴呆(mixed dementia，MxD)是指患者同时患有阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)和脑血管病(cerebrovascular disease，CVD)，临床上既表现有神经退行性变，也存在脑血管性病理改变的疾病[1]。以上这两种病变既可单独导致痴呆的发生，也可以相互作用，影响痴呆的进程[2]。然而上述两种病变发挥协同作用的机制仍不清楚，因此，急需建立一种能有效模拟人类MxD发病及病理特点的动物模型。近年来关于MxD动物模型的研究日渐增多，并取得了一定进展，本文对MxD动物模型进行综述。

    相较于血管性痴呆(vascular dementia，VaD)，根据其病理特点，AD已发展出很多成熟的动物模型。神经细胞β-淀粉样前体细胞[myloid beta (A4) precursor protein，APP]由于变异，可在错误的位置经酶切后会形成淀粉样蛋白(amyloid β-protein，Aβ)，成为AD的特征性病理改变[3]。利用基因工程的方法将人源性APP(野生或突变)基因导入小鼠中，使其过表达，就会引起Aβ沉积异常、tau蛋白异常磷酸化、脑淀粉样血管病、脑萎缩、神经元凋亡、认知缺陷和行为障碍等神经退行性改变症状[4]。目前APP转基因小鼠模型，如PDAPP、Tg2576、APP23、CRND8，均已广泛应用于AD的实验研究。而脑血管病变的模式动物可按模拟脑血管病的成因分为缺血型、高血压型、糖尿病型等类型。两种疾病模型的有机结合就形成了MxD的动物模型。

    1 缺血-AD模型

    1.1 慢性低灌注-AD模型

    APP23小鼠是过表达人APP751突变基因(Swedish 2个点突变K670N、N671L)AD的模式动物[5]。对APP23小鼠行双侧颈总动脉结扎术，以逐步降低脑血流量来模拟脑血管病变的作用[6]。结果显示，与包括野生型假手术组小鼠以及APP23假手术组在内的对照组相比，低灌注-APP23组小鼠tau蛋白磷酸化和α-突触核蛋白磷酸化显著增高。表明缺血损伤促进了AD小鼠神经退行性病理特征 ......