精准诊疗为肿瘤患者带来更多生存获益
文图/潘 锋 赵 海
中华医学科技奖是全国医药卫生行业科学技术奖，授予在基础医学、临床医学、预防医学与卫生学、药学、中医中药学等领域，为防治疾病、提高人民健康水平做出突出贡献的单位和个人，每年评选一次。根据《中华医学科技奖管理办法》的规定，中华医学会组织评审委员对2021年中华医学科技奖项目进行了初审，并将通过初审的130个项目在中华医学会网站公示30天。公示项目涵盖内科、外科、妇科、儿科、中西医结合等学科领域，充分展示了近年来我国科技工作者在基础研究和临床实践中的高水平创新成果，其中多项肿瘤诊疗相关精准医学研究得到推广应用，为肿瘤患者带来了更多的治疗选择和生存获益。
建立消化道肿瘤精准诊疗体系
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消化道肿瘤是我国最流行、防治形势最严峻的肿瘤类型，消化道肿瘤易复发转移、死亡率高，相比欧美国家我国消化道肿瘤在组织病理特征上差异显著，且受限于卫生经济水平和国情，难以像日韩一样早诊早治，患者常失去手术机会。近年来以靶向和免疫治疗为代表的精准治疗发展迅速，但消化道肿瘤的研究进展仍显著落后，原因在于消化道肿瘤异质性高、组成复杂且基础和临床研究之间缺少有效的转化链条，科学发现难以应用解决临床问题，因此建立贯通整个科研、医疗和产业界之间的转化研究体系对推动消化道肿瘤防治领域的进步至关重要。
北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授团队长期致力于“消化道肿瘤精准治疗研究体系的建立与应用”研究并取得系列创新成果。
第一，牵头开展的高质量临床研究有力推动了患者的获益，研究人员证实曲妥珠单抗联合 XELOX 方案治疗中国 HER2 阳性晚期胃癌疗效较好，这也直接推动了其获批成为晚期 HER2 阳性胃癌一线治疗方案；证实紫杉醇联合卡培他滨序贯卡培他滨方案，相比顺铂联合卡培他滨方案具有更高的客观缓解率，推动了其成为胃癌标准化疗方案；首次证实适合中国患者的多西他赛联合顺铂和氟尿嘧啶、替吉奥联合顺铂方案治疗晚期胃癌的疗效，直接推动了替吉奥和多西他赛获 CFDA 批准上市用于治疗晚期胃癌；其发起的全球最大规模多中心局部晚期胃癌 RESOLVE 研究，首次证实 SOX 方案新辅助联合辅助治疗，相比单纯术后辅助治疗降低复发风险 23%，改变了临床实践指南；发起了全球首个晚期胃/食管癌的心理与营养多学科干预随机对照临床研究，结果降低死亡风险 32%。我国学者牵头多种标志物驱动的新药临床研究，直接推动药物进入临床乃至上市，推动全产业链获益；研究推动了全球首个皮下注射型 PD-L1 抗体，将 MSI-H 晚期常规治疗失败胃肠道肿瘤的一年生存率提高至 74.6%；国内首个靶向 HER2 的 ADC 药物 RC48-ADC 治疗晚期胃癌，将获益人群从 10%提高至 30%；全球首个食管癌 PD-1 单抗及胃癌 PD-1 单抗，分别降低死亡风险 45%和 38%(中国 PI)，上述工作明确了多种治疗局部晚期或晚期消化道肿瘤的新方案或新药，大幅度降低了患者复发和死亡风险。
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第二，首创贯穿临床前到临床全过程的多维度检测平台，指导肿瘤精准治疗临床决策，显著提高了疗效。在国内率先建立了集组织、液体活检、患者在体示踪于一体化的多维度分子检测平台，推动形成了国内诊疗指南；率先开展从体外到体内的 HER2 定性/定量指导靶向治疗，将有效率提高至 60%；率先设计研发并验证基因拷贝数负荷及 bMSI 计算方法，为免疫治疗提供了新型疗效标志物；最早开展组织学关键变异分子分型，指导患者靶向治疗 2 万人次；基于该平台牵头发起的靶向 HER2 治疗的篮子试验将推动更多肿瘤患者获益。
第三，建立了消化道肿瘤临床前研究最佳的拟人化动物模型库及临床队列，填补了国内该领域空白，极大加速了抗肿瘤新药研发及转化研究。基于中国特色高发胃肠道肿瘤，在国内率先建立起了超过 200 例携带不同靶分子标签、模拟患者特征以及与多种精准治疗方案相关的拟人化动物模型库，据此开展靶向信号转导、肿瘤微环境、表观遗传等近 20 种靶向药物的临床前与转化研究，直接推动了吡咯替尼、阿法替尼、CDK4/6 抑制剂、CLDN18.2 抗体、RC48-ADC、地西他滨等快速进入 I～II期临床研究，加快了抗肿瘤新药研发。同时，主持制订了国家级消化道肿瘤诊疗规范，引领建立了国家标杆的消化道肿瘤多学科综合治疗(MDT)平台，促进全国范围消化道肿瘤诊疗标准化。
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“消化道肿瘤精准治疗研究体系”的建立和应用有力地推动了“临床问题进入临床前平台探索”，以及“临床前成果回归临床应用”的双向转化研究，促进了疾病的诊断、研究、转化和治疗。该研究成果丰硕，具有较强的创新性和实用性，学术影响深远，为中国卫生和肿瘤防治事业做出了突出贡献。项目成果推广到全国各个省市的近百家医院，产生了重大的社会及经济效益。
新型肿瘤标志物指导精准治疗
肿瘤标志物在肿瘤筛查、诊断、病情监测和预后判断中有着重要的作用，但目前能够指导临床的有效的肿瘤标志物较少，极大地限制了恶性肿瘤总体疗效的提升。如何探寻肿瘤发生进展的关键靶点，发现新的生物标志物并进行临床应用是国际肿瘤学界密切关注焦点，也是检验医学亟待解决的行业难题。
山东大学王传新教授团队完成的“肿瘤新型标志物发现与检测关键技术创新及应用”研究，深入探讨了肿瘤发生、耐药和转移的调控机制，发现了系列新型生物标志物，研发了检测关键技术，推动了成果的转化和应用。研究人员首先揭示了肿瘤发生、耐药和转移的分子机制，发现关键分子靶点，为新型标志物确立奠定了理论基础。阐明了关键分子靶点 miR-484 在肿瘤癌前病变中的重要驱动作用，提出 CUL4A 增强 EGFR 启动子组蛋白甲基化促进肿瘤发生的新机制。揭示了 HOTAIR、miR-770 调控肿瘤 5-氟尿嘧啶和阿霉素化疗药物敏感性的分子机制。明确了DLC1-RHO 信号通路调控肿瘤破骨性转移的关键作用；发现了DKK1 在肿瘤转移中“双刃剑”的新理论，解析其在肿瘤细胞转移过程中，由于微环境差异而产生相反作用的机制，该发现被评为“2017 中国肿瘤领域十大原创研究”。
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第二，明确了肿瘤诊断预后新型标志物，评估其临床应用价值。构建了标志物联合诊断模型，其中 2-lncRNAs 肺癌诊断模型对非小细胞肺癌诊断效能，较传统标志物Cyfra211 的 62.2%提高至 88.3%；3-lncRNAs 膀胱癌诊断模型较细胞学敏感性25%提高至 62.5%。明确了肿瘤转移及耐药预测新型标志物，其中 4-miRNAs 模型对中晚期结直肠癌淋巴结转移预测效能为 87%，远高于 CT 扫描的 67.5%。
再次，创新肿瘤标志物检测关键技术推动转化应用。针对蛋白类标志物因分子量跨度大、结构多样、含量范围宽而难以检测的技术难题，创建了高效抗体偶联-超敏信号示踪技术，实现了肿瘤标志物由 0.001 ng/mL 到 1000 ng/mL 的定量检测。研发了新型核酸分离液，建立了循环核酸直接定量技术，解决了其检测不稳定的技术难题。研发的相关肿瘤诊断预测模型以及 CA50 等 6 项检测试剂盒实现临床转化，并入选国家重点研发计划专项进行推广应用。项目成果在全国 14 省 200 多家医疗机构应用，推动了恶性肿瘤诊疗水平提升和行业进步。
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我国胃癌患者数占全球胃癌的 47%，平均 2～3 分钟就有 1 名中国居民死于胃癌。我国胃癌早检率低，超过 90%的住院患者就诊时已属进展期。胃癌患者个体差异大，5年生存率仅 7%，因此，发现疗效相关肿瘤分子标志物是胃癌个体化精准治疗，提高疗效与改善预后的必经之路。
南京大学临床肿瘤研究所副所长、南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授团队完成的“基于分子标志的胃癌治疗新技术及其转化研究”，从胃癌治疗中的困境和难点出发开展了基于分子标志的胃癌精准治疗系列研究，取得三项科学创新。第一，原创性提出了分子标志指导选药、全身兼顾腹部加强的新理念，用以指导给药方式的个体化胃癌精准治疗新模式，显著提高了临床疗效。传统上晚期胃癌被当成全身性疾病，研究团队发现 88%的胃癌复发/死亡原因在腹部，为此提出了胃癌应被当成区域性疾病的新理念。通过率先开展高通量筛选系列研究，首次发现 BRCA1/MMSET 等高表达者，采用紫杉醇化疗患者生存期由 11 个月提高到36.6 个月；证实腹灌液 CEA 阳性者接受腹灌化疗可使一年无复发率由 49%提高到68%。研究人员设计并完成国际首个基于分子标志的个体化多途径化疗多中心临床研究，证实其所提出的分子标志指导选药多途径给药新模式，可将晚期胃癌的有效率由 35%提高到 49%，患者生存时间显著延长。
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第二，原创构建纳米靶向药物投递新系统，实现靶向逆转胃癌细胞干性特征的治疗新策略。在发现胃癌干细胞性特征和潜在耐药分子标志的基础上，研究人员原创性构建了明胶酶智能响应性药物投递系统，首次将能逆转肿瘤干性的药物靶向投递至胃癌病灶，通过与化疗、放疗等治疗策略有机结合实现将抗肿瘤治疗敏感性提高 2.5 倍。
第三，原创建立新抗原鉴定等三项核心技术，突破了精准免疫治疗的技术瓶颈。自主建立的胃癌新抗原肽库可实现 10 天内个体化新抗原快速高效功能鉴定(国际标准 103 天)，已用于胃癌精准免疫治疗临床实践；在国内外首次将 CRISPR-Cas9技术用于原代 T 细胞 PD-1 敲除，原创性地对 T 细胞进行了膜修饰，提高了 T 淋巴细胞的活性，改善其对实体肿瘤的穿透性，增强了其抗肿瘤效果。NIH 著名肿瘤学家 Restifo 教授认为：“这是国际最早报道的先进免疫治疗新技术，使基因编辑 T 细胞在临床应用具备了可行性”。
聚焦乳腺癌精准诊疗关键问题
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乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌恶性程度高，患者预后差，缺乏有效的治疗靶点，是乳腺癌诊治的难点，明确三阴性乳腺癌分子分型并制订精准治疗策略是改善患者预后的关键。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队聚焦三阴性乳腺癌诊疗关键问题开展了系列临床转化研究，完成的“中国三阴性乳腺癌分子分型和精准治疗的研究和成果推广”显著提高了我国三阴性乳腺癌诊疗水平。
第一，研究人员牵头开展多项多中心Ⅲ期临床研究，确立了三阴性乳腺癌优选化疗方案，多项成果被写入临床指南并改变临床实践。CBCSG010 临床试验证实了卡培他滨可以显著改善早期三阴性乳腺癌患者预后，降低约 34%的复发风险；PATTERN 临床试验提示相比标准化疗方案，含铂化疗方案可将早期三阴性乳腺癌患者 5 年无病生存时间延长至 86.5%。
第二，绘制了中国人群三阴性乳腺癌多组学图谱，总结了三阴性乳腺癌“复旦分型”。为进一步提升中国人群三阴性乳腺癌的预后并鉴定新的治疗靶点，研究团队建立了全球最大的三阴性乳腺癌多组学队列，根据表达谱将三阴性乳腺癌分成 4 个分子亚型，建立了与临床疗效密切相关的三阴性乳腺癌“复旦分型”。在此基础上揭示了各亚型独特的分子靶点，提出了“基于分子分型的精准治疗策略”并被写入乳腺癌诊治指南。
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第三，基于“复旦分型”开展了三阴性乳腺癌的精准治疗，实现成果的临床转化。团队开发了临床简易实用的“复旦分型”检测试剂盒，已应用于 3000 多名患者。基于“复旦分型”开展 了FUTURE 精准治疗伞形临床试验(NCT03805399)，根据各亚型患者不同靶点分成不同的靶向臂并分别给予针对性治疗，最终将多线治疗失败的三阴性乳腺癌的客观缓解率从早先的 10%提高到29%，其中免疫治疗臂有效率达 52.6%。
第四，多角度切入优化三阴性乳腺癌“复旦分型”，拓展精准治疗内涵。为改善临床试验中疗效不佳患者的预后，研究团队从多维度组学数据切入优化了“复旦分型”。通过肿瘤免疫相关性分析将三阴性乳腺癌分为免疫荒漠型、免疫失活型以及免疫炎症型；根据代谢特征将三阴性乳腺癌进一步分为脂质合成亚型、糖酵解亚型和混合亚型，鉴定新的治疗靶点。此外，研究人员还通过整合三阴性乳腺癌影像及病理组学大数据，利用机器学习以及人工智能算法深入完善“复旦分型”，助力精准治疗智能化发展。
以上成果在Cancer Cell等国际重要权威期刊发表，累计 10 项成果被写入国内外权威乳腺癌诊治指南。通过成果应用，项目组近年收治的三阴性乳腺癌患者 5 年生存率达 91.3%，超过同期美国总体水平。项目组每年诊治上海市 40%以上新发乳腺癌病例，通过联合上海多家医院推广这一成果，覆盖了 80%以上的上海市新发病例，项目成果向全国 85 家单位推广，显著提高三阴性乳腺癌诊疗水平，改善了患者预后。
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乳腺癌作为威胁女性健康的头号杀手，其临床治疗过程中出现的药物抵抗是制约临床疗效和患者生存预后的最大“瓶颈”。中国医科大学药学院院长魏敏杰教授团队开展的“乳腺癌药物抵抗新靶点与精准诊疗新产品研究”，聚焦介导乳腺癌药物抵抗的发生发展过程，针对乳腺癌耐药抵抗的种子干细胞、耐药蛋白、非编码 RNA 等关键环节进行了多层面调控网络等新机制研究，并针对筛选出的特异标志物等作用靶点，开展了新技术支持下的原创新药与诊断试剂等新产品研发。
第一，在乳腺癌药物抵抗新靶点研究方面，研究人员聚焦肿瘤干细胞，首次发现介导 BCSCs药物抵抗的 HIF-2α、SMO 等关键靶点，并阐释了其激活特异通路促进干性转化调控耐药的新机制。基于大规模生物样本库和完善的临床数据库平台，首次挖掘出与乳腺癌化疗敏感性密切相关的耐药基因 ABCB1、ABCG2 等多个基因变异位点，为乳腺癌发病风险判断和预后评估提供了个性化分子标志物。
第二，在乳腺癌精准诊疗新产品研究方面，通过靶点蛋白结构分析，应用MOE、Syblyl 等药物设计软件，筛选设计合成了具有自主知识产权的特异 HIF-2α 等靶向抑制剂，其具有发挥有效抗 BCSCs 及协同增敏紫杉醇的作用，有望克服 BCSCs 介导耐药复发等临床治疗难题。应用改良的特异荧光探针自身信号放大技术，研发了新型无创血清 miRNA 检测试剂盒，可直接对人血清进行超微量游离 miRNA 早期、快速、特异、灵敏检测，颠覆性改变了核酸提取纯化、反转录 PCR 等环节，填补了 RNA 高精度快速检验检测领域的空白。上述成果在国内 8 家医院等单位推广应用，累计为 25 000 余例乳腺癌患者进行动态风险监测及药物敏感性评价，显著提高了临床乳腺癌风险评估的准确性、特异性、高效性，为实现乳腺癌个性化精准诊疗提供了新方法与新策略。
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建立肺癌精准治疗策略
肺癌是严重危害人类健康的高发恶性肿瘤，其异质性高、预后差，缺乏精准的治疗方法。特定信号通路突变是肺癌发生发展的重要因素，如何找到这些驱动基因，明确其作用及耐药机制将为肺癌提供精准化、个体化诊疗，进而提高患者生存的关键。随着高通量检测技术的发展，单细胞检测技术的突破使基于精准检测的肺癌个体化诊治成为可能，相关研究成果可以用于肺癌精准分型、新药研发、耐药机制分析、联合治疗策略的探索等研究。
上海市胸科医院陆舜教授团队十余年来致力于“肺癌诊治关键技术转化医学研究”，在临床、基础、转化应用研究三个方面取得系列重要创新成果。第一，制订肺癌转化研究成果用于指导患者个体化治疗的策略。研究人员建立了肺癌液体活检新方法并将其临床转化，在国际首次建立了基于单细胞代谢特征检测血液中循环肿瘤细胞的新方法，建立了基于液态活检的循环肿瘤细胞的 PDX 小鼠模型获发明专利，首次揭示了循环肿瘤 DNA 单核苷酸多态性与放射性肺炎的相关性和循环肿瘤 DNA 的 T790M 突变状态与肺癌进展部位的相关性。在晚期肺腺癌靶向治疗及其耐药机制研究方面，在国际首次发现肺癌患者 ROS1 基因的不同融合伴侣对于药物的敏感性不一，首次从全基因组角度筛选出 TKI 耐药前后甲基化变化的基因GABBR2，发现 FBXL5 是影响 DNA 损伤修复的重要蛋白，证实 SIRT2 信号通路与肺癌靶向药物敏感性有密切关系，发现新的 ALK 抑制剂耐药机制。在晚期肺鳞癌治疗靶点的转化研究方面，在国际首次明确了 FGFR1-ERK1/2 -SOX2 轴调控肺鳞癌干性、增殖和转移，FGF2/FGFR1 可调控 FGFR1 扩增肺鳞癌自噬的机制，以及 Hippo/YAP1 信号通路在维持肺鳞癌干性中的作用机制。
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第二、 建立肺癌临床精准治疗策略体系。研究人员建立了晚期肺腺癌精准治疗策略，主持了国际第二、中国首个三代 EGFR-TKI(阿美替尼，1.1 类新药)治疗晚期肺癌的临床研究并获批上市，发现呋喹替尼治疗晚期肺腺癌患者具有无进展生存优势。在晚期肺鳞癌精准治疗策略研究方面，发现奈达铂联合多西他赛治疗肺鳞癌优于标准化疗，这一发现已被中国肺癌指南采信。主持了阿法替尼治疗晚期肺鳞癌Ⅲ期全球临床研究的中国部分，研究成果被全球肺癌治疗指南采信。在广泛期肺小细胞肺癌精准治疗策略方面，领衔国内多中心研究比较了依托泊苷/卡铂联合重组人血管内皮抑素，与单独化疗治疗广泛期小细胞肺癌一线的临床研究，提示抗血管生存药物有 PFS 获益。研究团队还建立了达芬奇机器人肺癌手术规范化操作培训平台，2009 年首次成功完成中国第一例达芬奇机器人辅助下的肺癌肺叶切除术，机器人手术量位居全国第一，世界领先，促进了机器人器械国产化。
第三，建立了多中心肺癌大数据库，已建立拥有著作权专利的患者随访软件系统，全国 34 家中心加入，入库 58 274 例病例。依托该数据库阐明了基于淋巴结分期的肺鳞癌诊治新策略，验证了世界卫生组织(WHO)的肿瘤大小与淋巴结分期修订的可行性，完成了血液生物标志物联合 LDCT 鉴别肺部良恶性结节筛查的工作。上述成果在国内 12 家医院进行推广，为肺癌患者临床治疗提供了更多的选择。
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针对晚期肺癌靶向治疗耐药后尚无针对性治疗方案及不良反应管理体系尚不完善等问题，湖南省肿瘤医院张永昌副教授团队历时五年完成“肺癌精准治疗体系的建立与应用”，该研究建立了分子分型指导下的肺癌精准诊疗体系，明确了新的肺癌靶向耐药机制并提供临床解决方案，制订了化疗所致恶心呕吐新的解决方案，显著改善了肺癌患者生存，提高了生活质量。研究人员首先建立了肺癌靶向耐药后精准诊疗体系，针对晚期肺癌靶向耐药后治疗方案尚不完善的科学难题，在相对独立肺癌样本库的基础上通过大样本测序，明确了肺癌EGFR exon 18 DelE709_T710insD 突变介导阿法替尼耐药的机制；发现 GOPC-ROS1 是EGFR 突变肺癌奥西替尼耐药的新机制，制订了克唑替尼联合奥西替尼逆转肺癌靶向耐药，研究结果被 ASCO 指南引用。发现新型 MET Exon 14 Skipping 介导肺癌克唑替尼耐药的机制，开发出化疗联合免疫治疗逆转靶向耐药。针对 ROS1 阳性肺癌缺乏预测与预后标志物的科学难题，通过大样本 NGS 检测发现了新的 ROS1 融合伴侣，并证明其为克唑替尼治疗的疗效预测标志物，同时还发现多个伴随突变是 ROS1阳性肺癌克唑替尼治疗的预后不良因子，为 ROS1 阳性肺癌靶向治疗筛选出了新的肿瘤标志物。
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第二，建立肺癌诊疗不良反应管理体系，针对肺癌含铂二联化疗方案止呕效果尚不完善难题，通过大型Ⅲ期随机对照临床试验，开发出了阿瑞匹坦联合帕洛诺司琼及地塞米松联合治疗应用于晚期肺癌含铂化疗止呕的新策略，进而制订并完善了中国人群含肺癌化疗的标准止呕方案，显著改善了肺癌患者生活质量。
第三，发现肺癌转移新模式，针对晚期肺癌转移及耐药模式尚不完善的难题，项目通过再活检及 NGS 检测首次发现晚期肺癌存在嘴唇转移并提出针对性治疗方案；针对原发灶不明转移性肺癌治疗策略不清的问题，通过大 panel的NGS 检测明确了肺癌结直肠黏膜转移的新机制并开发出新的治疗策略。上述集成创新性成果在湖北、上海及湖南等六家单位得到应用并辐射至湖南省长株潭核心城市群，该项目所建立的晚期肺癌精准治疗体系为国内其他医疗机构提供了可参考、可复制的新型肺癌精准诊疗模式，显著提高了患者生存率和生活质量，产生了良好的社会效益。
提升血液肿瘤患者整体治疗结局
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白血病是严重危害人类健康的重大疾病，白血病的高度异质性给诊断、治疗和预后判断带来了极大的挑战。北京大学人民医院江倩教授团队开展的“白血病精准诊疗体系的建立和推广应用”，已推广到全国 70余家血液中心作为临床常规，相关成果列入白血病监测、治疗与复发干预的专家共识，在白血病诊疗领域取得国际领先、国内引领地位。
“白血病精准诊疗体系的建立和推广应用”主要创新点包括如下。第一，自主研发构建白血病诊断基因平台，创建白血病精准的诊断及预后分层新体系。在国内率先自主开发白血病诊断基因定量检测方法，明确了移植后特异基因 mRNA 预测复发的界值及时间点，使预后分层更加精准。如移植后前 3 个月 RUNX1-RUNX1T1 和 CBFB-MYH11 mRNA 水平下降<3-log ，以及 E2A-PBX1 阳性预示复发和生存期短，而 TLS-ERG mRNA 水平<1%时采取供者淋巴细胞输注(DLI)±干扰素干预可有效预防复发。建立了国内唯一国际标准化检测 BCR-ABL 水平参比实验室，实现了中国慢性髓性白血病(CML)分子学反应评估体系与国际接轨。通过全面鉴定 BCR-ABL 转录本类型、外周血优于骨髓用于分子学监测的评估、中国酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药 CML 患者 ABL 突变谱的发现，提升了中国 CML 诊断、监测及疗效预测能力，搭建了中国首个 CML 精准诊疗平台。
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第二，实现了基于精准诊断指导下的分层治疗，针对 Ph 阳性 ALL，根据初诊时和巩固 2 疗程后的相关检测水平，建立了新的危险度分层体系，识别出中、高危患者宜接受移植，4 年生存率分别由 47.7%和 6.3%提高至 76.1%和51.4%，而低危患者不必移植；针对标危 ALL，根据中枢神经系统白血病、T 细胞表型、E2A-PBX1 过表达和巩固 1 疗程后微小残留白血病(MRD)创建新的复发预测体系，识别出受益于移植的高危患者，显著降低了总体复发率，5 年生存率提高了70.5%。建立了预防急性白血病移植后二次复发的新方法，移植后复发患者诱导化疗联合 DLI 获得缓解后，对 MRD 阳性和存在移植物抗宿主病患者予以巩固化疗联合DLI 预防二次复发，使移植后急性白血病二次复发率由 56%降至 22%，总生存率由44%升至 78%。
研究人员首次通过前瞻性研究确立了 CML 治疗领域中靶向药物的地位，证实 CML 慢性期患者伊马替尼治疗 10 年总生存率优于移植；前瞻性、多中心研究证实中国 CML 慢性期患者尼洛替尼比伊马替尼显著提高了 2 年主要分子学反应率，为控制疾病稳定和追求停药奠定了基础；首次报道了具有 Y253H 和 F359V 突变的患者在二三线达沙替尼治疗中更易发生新突变，提示这类患者应尽早考虑其他治疗，以防达沙替尼再发治疗失败。首次报道了中国 CML 患者报告结局和相关影响因素，为加强医患沟通、提供更好的治疗决策、改善整体治疗结局提供了理论支持。, 百拇医药
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建立消化道肿瘤精准诊疗体系
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消化道肿瘤是我国最流行、防治形势最严峻的肿瘤类型，消化道肿瘤易复发转移、死亡率高，相比欧美国家我国消化道肿瘤在组织病理特征上差异显著，且受限于卫生经济水平和国情，难以像日韩一样早诊早治，患者常失去手术机会。近年来以靶向和免疫治疗为代表的精准治疗发展迅速，但消化道肿瘤的研究进展仍显著落后，原因在于消化道肿瘤异质性高、组成复杂且基础和临床研究之间缺少有效的转化链条，科学发现难以应用解决临床问题，因此建立贯通整个科研、医疗和产业界之间的转化研究体系对推动消化道肿瘤防治领域的进步至关重要。
北京大学肿瘤医院副院长、消化肿瘤内科主任沈琳教授团队长期致力于“消化道肿瘤精准治疗研究体系的建立与应用”研究并取得系列创新成果。
第一，牵头开展的高质量临床研究有力推动了患者的获益，研究人员证实曲妥珠单抗联合 XELOX 方案治疗中国 HER2 阳性晚期胃癌疗效较好，这也直接推动了其获批成为晚期 HER2 阳性胃癌一线治疗方案；证实紫杉醇联合卡培他滨序贯卡培他滨方案，相比顺铂联合卡培他滨方案具有更高的客观缓解率，推动了其成为胃癌标准化疗方案；首次证实适合中国患者的多西他赛联合顺铂和氟尿嘧啶、替吉奥联合顺铂方案治疗晚期胃癌的疗效，直接推动了替吉奥和多西他赛获 CFDA 批准上市用于治疗晚期胃癌；其发起的全球最大规模多中心局部晚期胃癌 RESOLVE 研究，首次证实 SOX 方案新辅助联合辅助治疗，相比单纯术后辅助治疗降低复发风险 23%，改变了临床实践指南；发起了全球首个晚期胃/食管癌的心理与营养多学科干预随机对照临床研究，结果降低死亡风险 32%。我国学者牵头多种标志物驱动的新药临床研究，直接推动药物进入临床乃至上市，推动全产业链获益；研究推动了全球首个皮下注射型 PD-L1 抗体，将 MSI-H 晚期常规治疗失败胃肠道肿瘤的一年生存率提高至 74.6%；国内首个靶向 HER2 的 ADC 药物 RC48-ADC 治疗晚期胃癌，将获益人群从 10%提高至 30%；全球首个食管癌 PD-1 单抗及胃癌 PD-1 单抗，分别降低死亡风险 45%和 38%(中国 PI)，上述工作明确了多种治疗局部晚期或晚期消化道肿瘤的新方案或新药，大幅度降低了患者复发和死亡风险。
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第二，首创贯穿临床前到临床全过程的多维度检测平台，指导肿瘤精准治疗临床决策，显著提高了疗效。在国内率先建立了集组织、液体活检、患者在体示踪于一体化的多维度分子检测平台，推动形成了国内诊疗指南；率先开展从体外到体内的 HER2 定性/定量指导靶向治疗，将有效率提高至 60%；率先设计研发并验证基因拷贝数负荷及 bMSI 计算方法，为免疫治疗提供了新型疗效标志物；最早开展组织学关键变异分子分型，指导患者靶向治疗 2 万人次；基于该平台牵头发起的靶向 HER2 治疗的篮子试验将推动更多肿瘤患者获益。
第三，建立了消化道肿瘤临床前研究最佳的拟人化动物模型库及临床队列，填补了国内该领域空白，极大加速了抗肿瘤新药研发及转化研究。基于中国特色高发胃肠道肿瘤，在国内率先建立起了超过 200 例携带不同靶分子标签、模拟患者特征以及与多种精准治疗方案相关的拟人化动物模型库，据此开展靶向信号转导、肿瘤微环境、表观遗传等近 20 种靶向药物的临床前与转化研究，直接推动了吡咯替尼、阿法替尼、CDK4/6 抑制剂、CLDN18.2 抗体、RC48-ADC、地西他滨等快速进入 I～II期临床研究，加快了抗肿瘤新药研发。同时，主持制订了国家级消化道肿瘤诊疗规范，引领建立了国家标杆的消化道肿瘤多学科综合治疗(MDT)平台，促进全国范围消化道肿瘤诊疗标准化。
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“消化道肿瘤精准治疗研究体系”的建立和应用有力地推动了“临床问题进入临床前平台探索”，以及“临床前成果回归临床应用”的双向转化研究，促进了疾病的诊断、研究、转化和治疗。该研究成果丰硕，具有较强的创新性和实用性，学术影响深远，为中国卫生和肿瘤防治事业做出了突出贡献。项目成果推广到全国各个省市的近百家医院，产生了重大的社会及经济效益。
新型肿瘤标志物指导精准治疗
肿瘤标志物在肿瘤筛查、诊断、病情监测和预后判断中有着重要的作用，但目前能够指导临床的有效的肿瘤标志物较少，极大地限制了恶性肿瘤总体疗效的提升。如何探寻肿瘤发生进展的关键靶点，发现新的生物标志物并进行临床应用是国际肿瘤学界密切关注焦点，也是检验医学亟待解决的行业难题。
山东大学王传新教授团队完成的“肿瘤新型标志物发现与检测关键技术创新及应用”研究，深入探讨了肿瘤发生、耐药和转移的调控机制，发现了系列新型生物标志物，研发了检测关键技术，推动了成果的转化和应用。研究人员首先揭示了肿瘤发生、耐药和转移的分子机制，发现关键分子靶点，为新型标志物确立奠定了理论基础。阐明了关键分子靶点 miR-484 在肿瘤癌前病变中的重要驱动作用，提出 CUL4A 增强 EGFR 启动子组蛋白甲基化促进肿瘤发生的新机制。揭示了 HOTAIR、miR-770 调控肿瘤 5-氟尿嘧啶和阿霉素化疗药物敏感性的分子机制。明确了DLC1-RHO 信号通路调控肿瘤破骨性转移的关键作用；发现了DKK1 在肿瘤转移中“双刃剑”的新理论，解析其在肿瘤细胞转移过程中，由于微环境差异而产生相反作用的机制，该发现被评为“2017 中国肿瘤领域十大原创研究”。
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第二，明确了肿瘤诊断预后新型标志物，评估其临床应用价值。构建了标志物联合诊断模型，其中 2-lncRNAs 肺癌诊断模型对非小细胞肺癌诊断效能，较传统标志物Cyfra211 的 62.2%提高至 88.3%；3-lncRNAs 膀胱癌诊断模型较细胞学敏感性25%提高至 62.5%。明确了肿瘤转移及耐药预测新型标志物，其中 4-miRNAs 模型对中晚期结直肠癌淋巴结转移预测效能为 87%，远高于 CT 扫描的 67.5%。
再次，创新肿瘤标志物检测关键技术推动转化应用。针对蛋白类标志物因分子量跨度大、结构多样、含量范围宽而难以检测的技术难题，创建了高效抗体偶联-超敏信号示踪技术，实现了肿瘤标志物由 0.001 ng/mL 到 1000 ng/mL 的定量检测。研发了新型核酸分离液，建立了循环核酸直接定量技术，解决了其检测不稳定的技术难题。研发的相关肿瘤诊断预测模型以及 CA50 等 6 项检测试剂盒实现临床转化，并入选国家重点研发计划专项进行推广应用。项目成果在全国 14 省 200 多家医疗机构应用，推动了恶性肿瘤诊疗水平提升和行业进步。
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我国胃癌患者数占全球胃癌的 47%，平均 2～3 分钟就有 1 名中国居民死于胃癌。我国胃癌早检率低，超过 90%的住院患者就诊时已属进展期。胃癌患者个体差异大，5年生存率仅 7%，因此，发现疗效相关肿瘤分子标志物是胃癌个体化精准治疗，提高疗效与改善预后的必经之路。
南京大学临床肿瘤研究所副所长、南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授团队完成的“基于分子标志的胃癌治疗新技术及其转化研究”，从胃癌治疗中的困境和难点出发开展了基于分子标志的胃癌精准治疗系列研究，取得三项科学创新。第一，原创性提出了分子标志指导选药、全身兼顾腹部加强的新理念，用以指导给药方式的个体化胃癌精准治疗新模式，显著提高了临床疗效。传统上晚期胃癌被当成全身性疾病，研究团队发现 88%的胃癌复发/死亡原因在腹部，为此提出了胃癌应被当成区域性疾病的新理念。通过率先开展高通量筛选系列研究，首次发现 BRCA1/MMSET 等高表达者，采用紫杉醇化疗患者生存期由 11 个月提高到36.6 个月；证实腹灌液 CEA 阳性者接受腹灌化疗可使一年无复发率由 49%提高到68%。研究人员设计并完成国际首个基于分子标志的个体化多途径化疗多中心临床研究，证实其所提出的分子标志指导选药多途径给药新模式，可将晚期胃癌的有效率由 35%提高到 49%，患者生存时间显著延长。
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第二，原创构建纳米靶向药物投递新系统，实现靶向逆转胃癌细胞干性特征的治疗新策略。在发现胃癌干细胞性特征和潜在耐药分子标志的基础上，研究人员原创性构建了明胶酶智能响应性药物投递系统，首次将能逆转肿瘤干性的药物靶向投递至胃癌病灶，通过与化疗、放疗等治疗策略有机结合实现将抗肿瘤治疗敏感性提高 2.5 倍。
第三，原创建立新抗原鉴定等三项核心技术，突破了精准免疫治疗的技术瓶颈。自主建立的胃癌新抗原肽库可实现 10 天内个体化新抗原快速高效功能鉴定(国际标准 103 天)，已用于胃癌精准免疫治疗临床实践；在国内外首次将 CRISPR-Cas9技术用于原代 T 细胞 PD-1 敲除，原创性地对 T 细胞进行了膜修饰，提高了 T 淋巴细胞的活性，改善其对实体肿瘤的穿透性，增强了其抗肿瘤效果。NIH 著名肿瘤学家 Restifo 教授认为：“这是国际最早报道的先进免疫治疗新技术，使基因编辑 T 细胞在临床应用具备了可行性”。
聚焦乳腺癌精准诊疗关键问题
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乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤，其中三阴性乳腺癌恶性程度高，患者预后差，缺乏有效的治疗靶点，是乳腺癌诊治的难点，明确三阴性乳腺癌分子分型并制订精准治疗策略是改善患者预后的关键。复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队聚焦三阴性乳腺癌诊疗关键问题开展了系列临床转化研究，完成的“中国三阴性乳腺癌分子分型和精准治疗的研究和成果推广”显著提高了我国三阴性乳腺癌诊疗水平。
第一，研究人员牵头开展多项多中心Ⅲ期临床研究，确立了三阴性乳腺癌优选化疗方案，多项成果被写入临床指南并改变临床实践。CBCSG010 临床试验证实了卡培他滨可以显著改善早期三阴性乳腺癌患者预后，降低约 34%的复发风险；PATTERN 临床试验提示相比标准化疗方案，含铂化疗方案可将早期三阴性乳腺癌患者 5 年无病生存时间延长至 86.5%。
第二，绘制了中国人群三阴性乳腺癌多组学图谱，总结了三阴性乳腺癌“复旦分型”。为进一步提升中国人群三阴性乳腺癌的预后并鉴定新的治疗靶点，研究团队建立了全球最大的三阴性乳腺癌多组学队列，根据表达谱将三阴性乳腺癌分成 4 个分子亚型，建立了与临床疗效密切相关的三阴性乳腺癌“复旦分型”。在此基础上揭示了各亚型独特的分子靶点，提出了“基于分子分型的精准治疗策略”并被写入乳腺癌诊治指南。
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第三，基于“复旦分型”开展了三阴性乳腺癌的精准治疗，实现成果的临床转化。团队开发了临床简易实用的“复旦分型”检测试剂盒，已应用于 3000 多名患者。基于“复旦分型”开展 了FUTURE 精准治疗伞形临床试验(NCT03805399)，根据各亚型患者不同靶点分成不同的靶向臂并分别给予针对性治疗，最终将多线治疗失败的三阴性乳腺癌的客观缓解率从早先的 10%提高到29%，其中免疫治疗臂有效率达 52.6%。
第四，多角度切入优化三阴性乳腺癌“复旦分型”，拓展精准治疗内涵。为改善临床试验中疗效不佳患者的预后，研究团队从多维度组学数据切入优化了“复旦分型”。通过肿瘤免疫相关性分析将三阴性乳腺癌分为免疫荒漠型、免疫失活型以及免疫炎症型；根据代谢特征将三阴性乳腺癌进一步分为脂质合成亚型、糖酵解亚型和混合亚型，鉴定新的治疗靶点。此外，研究人员还通过整合三阴性乳腺癌影像及病理组学大数据，利用机器学习以及人工智能算法深入完善“复旦分型”，助力精准治疗智能化发展。
以上成果在Cancer Cell等国际重要权威期刊发表，累计 10 项成果被写入国内外权威乳腺癌诊治指南。通过成果应用，项目组近年收治的三阴性乳腺癌患者 5 年生存率达 91.3%，超过同期美国总体水平。项目组每年诊治上海市 40%以上新发乳腺癌病例，通过联合上海多家医院推广这一成果，覆盖了 80%以上的上海市新发病例，项目成果向全国 85 家单位推广，显著提高三阴性乳腺癌诊疗水平，改善了患者预后。
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乳腺癌作为威胁女性健康的头号杀手，其临床治疗过程中出现的药物抵抗是制约临床疗效和患者生存预后的最大“瓶颈”。中国医科大学药学院院长魏敏杰教授团队开展的“乳腺癌药物抵抗新靶点与精准诊疗新产品研究”，聚焦介导乳腺癌药物抵抗的发生发展过程，针对乳腺癌耐药抵抗的种子干细胞、耐药蛋白、非编码 RNA 等关键环节进行了多层面调控网络等新机制研究，并针对筛选出的特异标志物等作用靶点，开展了新技术支持下的原创新药与诊断试剂等新产品研发。
第一，在乳腺癌药物抵抗新靶点研究方面，研究人员聚焦肿瘤干细胞，首次发现介导 BCSCs药物抵抗的 HIF-2α、SMO 等关键靶点，并阐释了其激活特异通路促进干性转化调控耐药的新机制。基于大规模生物样本库和完善的临床数据库平台，首次挖掘出与乳腺癌化疗敏感性密切相关的耐药基因 ABCB1、ABCG2 等多个基因变异位点，为乳腺癌发病风险判断和预后评估提供了个性化分子标志物。
第二，在乳腺癌精准诊疗新产品研究方面，通过靶点蛋白结构分析，应用MOE、Syblyl 等药物设计软件，筛选设计合成了具有自主知识产权的特异 HIF-2α 等靶向抑制剂，其具有发挥有效抗 BCSCs 及协同增敏紫杉醇的作用，有望克服 BCSCs 介导耐药复发等临床治疗难题。应用改良的特异荧光探针自身信号放大技术，研发了新型无创血清 miRNA 检测试剂盒，可直接对人血清进行超微量游离 miRNA 早期、快速、特异、灵敏检测，颠覆性改变了核酸提取纯化、反转录 PCR 等环节，填补了 RNA 高精度快速检验检测领域的空白。上述成果在国内 8 家医院等单位推广应用，累计为 25 000 余例乳腺癌患者进行动态风险监测及药物敏感性评价，显著提高了临床乳腺癌风险评估的准确性、特异性、高效性，为实现乳腺癌个性化精准诊疗提供了新方法与新策略。
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建立肺癌精准治疗策略
肺癌是严重危害人类健康的高发恶性肿瘤，其异质性高、预后差，缺乏精准的治疗方法。特定信号通路突变是肺癌发生发展的重要因素，如何找到这些驱动基因，明确其作用及耐药机制将为肺癌提供精准化、个体化诊疗，进而提高患者生存的关键。随着高通量检测技术的发展，单细胞检测技术的突破使基于精准检测的肺癌个体化诊治成为可能，相关研究成果可以用于肺癌精准分型、新药研发、耐药机制分析、联合治疗策略的探索等研究。
上海市胸科医院陆舜教授团队十余年来致力于“肺癌诊治关键技术转化医学研究”，在临床、基础、转化应用研究三个方面取得系列重要创新成果。第一，制订肺癌转化研究成果用于指导患者个体化治疗的策略。研究人员建立了肺癌液体活检新方法并将其临床转化，在国际首次建立了基于单细胞代谢特征检测血液中循环肿瘤细胞的新方法，建立了基于液态活检的循环肿瘤细胞的 PDX 小鼠模型获发明专利，首次揭示了循环肿瘤 DNA 单核苷酸多态性与放射性肺炎的相关性和循环肿瘤 DNA 的 T790M 突变状态与肺癌进展部位的相关性。在晚期肺腺癌靶向治疗及其耐药机制研究方面，在国际首次发现肺癌患者 ROS1 基因的不同融合伴侣对于药物的敏感性不一，首次从全基因组角度筛选出 TKI 耐药前后甲基化变化的基因GABBR2，发现 FBXL5 是影响 DNA 损伤修复的重要蛋白，证实 SIRT2 信号通路与肺癌靶向药物敏感性有密切关系，发现新的 ALK 抑制剂耐药机制。在晚期肺鳞癌治疗靶点的转化研究方面，在国际首次明确了 FGFR1-ERK1/2 -SOX2 轴调控肺鳞癌干性、增殖和转移，FGF2/FGFR1 可调控 FGFR1 扩增肺鳞癌自噬的机制，以及 Hippo/YAP1 信号通路在维持肺鳞癌干性中的作用机制。
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第二、 建立肺癌临床精准治疗策略体系。研究人员建立了晚期肺腺癌精准治疗策略，主持了国际第二、中国首个三代 EGFR-TKI(阿美替尼，1.1 类新药)治疗晚期肺癌的临床研究并获批上市，发现呋喹替尼治疗晚期肺腺癌患者具有无进展生存优势。在晚期肺鳞癌精准治疗策略研究方面，发现奈达铂联合多西他赛治疗肺鳞癌优于标准化疗，这一发现已被中国肺癌指南采信。主持了阿法替尼治疗晚期肺鳞癌Ⅲ期全球临床研究的中国部分，研究成果被全球肺癌治疗指南采信。在广泛期肺小细胞肺癌精准治疗策略方面，领衔国内多中心研究比较了依托泊苷/卡铂联合重组人血管内皮抑素，与单独化疗治疗广泛期小细胞肺癌一线的临床研究，提示抗血管生存药物有 PFS 获益。研究团队还建立了达芬奇机器人肺癌手术规范化操作培训平台，2009 年首次成功完成中国第一例达芬奇机器人辅助下的肺癌肺叶切除术，机器人手术量位居全国第一，世界领先，促进了机器人器械国产化。
第三，建立了多中心肺癌大数据库，已建立拥有著作权专利的患者随访软件系统，全国 34 家中心加入，入库 58 274 例病例。依托该数据库阐明了基于淋巴结分期的肺鳞癌诊治新策略，验证了世界卫生组织(WHO)的肿瘤大小与淋巴结分期修订的可行性，完成了血液生物标志物联合 LDCT 鉴别肺部良恶性结节筛查的工作。上述成果在国内 12 家医院进行推广，为肺癌患者临床治疗提供了更多的选择。
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针对晚期肺癌靶向治疗耐药后尚无针对性治疗方案及不良反应管理体系尚不完善等问题，湖南省肿瘤医院张永昌副教授团队历时五年完成“肺癌精准治疗体系的建立与应用”，该研究建立了分子分型指导下的肺癌精准诊疗体系，明确了新的肺癌靶向耐药机制并提供临床解决方案，制订了化疗所致恶心呕吐新的解决方案，显著改善了肺癌患者生存，提高了生活质量。研究人员首先建立了肺癌靶向耐药后精准诊疗体系，针对晚期肺癌靶向耐药后治疗方案尚不完善的科学难题，在相对独立肺癌样本库的基础上通过大样本测序，明确了肺癌EGFR exon 18 DelE709_T710insD 突变介导阿法替尼耐药的机制；发现 GOPC-ROS1 是EGFR 突变肺癌奥西替尼耐药的新机制，制订了克唑替尼联合奥西替尼逆转肺癌靶向耐药，研究结果被 ASCO 指南引用。发现新型 MET Exon 14 Skipping 介导肺癌克唑替尼耐药的机制，开发出化疗联合免疫治疗逆转靶向耐药。针对 ROS1 阳性肺癌缺乏预测与预后标志物的科学难题，通过大样本 NGS 检测发现了新的 ROS1 融合伴侣，并证明其为克唑替尼治疗的疗效预测标志物，同时还发现多个伴随突变是 ROS1阳性肺癌克唑替尼治疗的预后不良因子，为 ROS1 阳性肺癌靶向治疗筛选出了新的肿瘤标志物。
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第二，建立肺癌诊疗不良反应管理体系，针对肺癌含铂二联化疗方案止呕效果尚不完善难题，通过大型Ⅲ期随机对照临床试验，开发出了阿瑞匹坦联合帕洛诺司琼及地塞米松联合治疗应用于晚期肺癌含铂化疗止呕的新策略，进而制订并完善了中国人群含肺癌化疗的标准止呕方案，显著改善了肺癌患者生活质量。
第三，发现肺癌转移新模式，针对晚期肺癌转移及耐药模式尚不完善的难题，项目通过再活检及 NGS 检测首次发现晚期肺癌存在嘴唇转移并提出针对性治疗方案；针对原发灶不明转移性肺癌治疗策略不清的问题，通过大 panel的NGS 检测明确了肺癌结直肠黏膜转移的新机制并开发出新的治疗策略。上述集成创新性成果在湖北、上海及湖南等六家单位得到应用并辐射至湖南省长株潭核心城市群，该项目所建立的晚期肺癌精准治疗体系为国内其他医疗机构提供了可参考、可复制的新型肺癌精准诊疗模式，显著提高了患者生存率和生活质量，产生了良好的社会效益。
提升血液肿瘤患者整体治疗结局
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白血病是严重危害人类健康的重大疾病，白血病的高度异质性给诊断、治疗和预后判断带来了极大的挑战。北京大学人民医院江倩教授团队开展的“白血病精准诊疗体系的建立和推广应用”，已推广到全国 70余家血液中心作为临床常规，相关成果列入白血病监测、治疗与复发干预的专家共识，在白血病诊疗领域取得国际领先、国内引领地位。
“白血病精准诊疗体系的建立和推广应用”主要创新点包括如下。第一，自主研发构建白血病诊断基因平台，创建白血病精准的诊断及预后分层新体系。在国内率先自主开发白血病诊断基因定量检测方法，明确了移植后特异基因 mRNA 预测复发的界值及时间点，使预后分层更加精准。如移植后前 3 个月 RUNX1-RUNX1T1 和 CBFB-MYH11 mRNA 水平下降<3-log ，以及 E2A-PBX1 阳性预示复发和生存期短，而 TLS-ERG mRNA 水平<1%时采取供者淋巴细胞输注(DLI)±干扰素干预可有效预防复发。建立了国内唯一国际标准化检测 BCR-ABL 水平参比实验室，实现了中国慢性髓性白血病(CML)分子学反应评估体系与国际接轨。通过全面鉴定 BCR-ABL 转录本类型、外周血优于骨髓用于分子学监测的评估、中国酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药 CML 患者 ABL 突变谱的发现，提升了中国 CML 诊断、监测及疗效预测能力，搭建了中国首个 CML 精准诊疗平台。
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第二，实现了基于精准诊断指导下的分层治疗，针对 Ph 阳性 ALL，根据初诊时和巩固 2 疗程后的相关检测水平，建立了新的危险度分层体系，识别出中、高危患者宜接受移植，4 年生存率分别由 47.7%和 6.3%提高至 76.1%和51.4%，而低危患者不必移植；针对标危 ALL，根据中枢神经系统白血病、T 细胞表型、E2A-PBX1 过表达和巩固 1 疗程后微小残留白血病(MRD)创建新的复发预测体系，识别出受益于移植的高危患者，显著降低了总体复发率，5 年生存率提高了70.5%。建立了预防急性白血病移植后二次复发的新方法，移植后复发患者诱导化疗联合 DLI 获得缓解后，对 MRD 阳性和存在移植物抗宿主病患者予以巩固化疗联合DLI 预防二次复发，使移植后急性白血病二次复发率由 56%降至 22%，总生存率由44%升至 78%。
研究人员首次通过前瞻性研究确立了 CML 治疗领域中靶向药物的地位，证实 CML 慢性期患者伊马替尼治疗 10 年总生存率优于移植；前瞻性、多中心研究证实中国 CML 慢性期患者尼洛替尼比伊马替尼显著提高了 2 年主要分子学反应率，为控制疾病稳定和追求停药奠定了基础；首次报道了具有 Y253H 和 F359V 突变的患者在二三线达沙替尼治疗中更易发生新突变，提示这类患者应尽早考虑其他治疗，以防达沙替尼再发治疗失败。首次报道了中国 CML 患者报告结局和相关影响因素，为加强医患沟通、提供更好的治疗决策、改善整体治疗结局提供了理论支持。, 百拇医药