酪氨酸蛋白激酶Lyn对内质网应激的调节在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用
结构域,1内质网应激过度引起细胞凋亡的发生,2内质网应激的下游PI3K-Akt信号通路对内质网应激细胞起保护作用,3Lyn激酶是PI3K,Akt通路的激活剂,4Lyn激酶缺乏诱导IL-1
吴礼婷 伍清华 彭 芳 洪 玮1.广州医科大学第三临床学院,广东广州 511436;2.广州医科大学附属第三医院ICU科,广东广州 511436;3.广州医科大学生命科学学院,广东广州 511436
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary diseases,COPD)是以小气道呼气受阻为主要特征的慢性进行性疾病,主要病理特征为慢性支气管炎(气道损伤、重塑)和肺气肿(肺组织弹力纤维破坏)。COPD的发病机制与炎症细胞密切相关,如巨噬细胞、中性粒细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CD8+T细胞)等。另外,还与蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡、氧化应激、自身免疫机制及细胞衰老等有关。研究发现,凋亡使肺的组织结构细胞破坏程度远远大于其自身的正常生长,从而促进了COPD的发生发展[1-3]。凋亡学说对肺泡间隔的结构细胞和肺血管内皮细胞的影响,参与了肺气肿的发病机制,其中尤以肺泡上皮细胞的凋亡致肺气肿形成备受关注[4-5]。
研究发现,严重的内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)能够诱导肺上皮细胞的凋亡,这是目前COPD发病机制研究的重要内容[6]。ERS发生的关键因子葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78,GRP78),在有害刺激程度较轻时可以对肺组织结构细胞起到一定的保护作用,当有害刺激程度加重或持续时间较长时,GRP78对肺组织结构细胞的保护作用丧失,该因子下游的ERS致细胞凋亡的相关通路被激活,细胞凋亡程序启动,最终引起内质网应激特异凋亡分子半胱氨酸天冬氨酸蛋白-12(cysteinyl aspartatespecific proteinase-12,caspase-12)和CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/C/EBP homologous protein,CHOP)表达增加,诱导细胞凋亡[7-9]。有研究表明,PI3K/Akt通路能够通过对抑制生长阻滞和DNA损伤诱导蛋白153(growth arrest and DNA damage-inducible gene153,GADD153)的诱导,从而对ERS细胞起保护作用[10]。PI3K/Akt通路也可通过对ERS诱导GRP78表达增加发挥保护作用。研究表明,配体酪氨酸激酶受体系统是PI3K/Akt通路的激活剂[11] ......
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