LC-MS/MS法测定替格瑞洛原料药中的N,N-二乙基苯胺
稀释剂,1仪器与试剂,2方法与结果,1方法条件,2溶液配制,3方法学考察,4样品测定,3讨论,1溶剂选择,2色谱条件选择,3质谱条件选择
王庆鹏 陈晓英 骆献丽 李 原 刘山崎 张明辉乐普药业股份有限公司,河南郑州 450000
替格瑞洛主要用于急性冠状动脉综合征(包括不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者,包括接收药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者,降低血栓性心血管事件的发生率[1]。替格瑞洛的工艺杂质N,N-二乙基苯胺,被视为遗传毒性杂质[2-3]。遗传毒性杂质是指能引起DNA损伤,导致DNA突变的杂质,严重威胁人类健康,已被广泛关注及严控。主要来源于原料药或制剂的生产过程,如起始原料、反应物、催化剂、试剂、溶剂、中间体、副产物、降解产物等。根据欧洲EMEA、美国FDA和国际药品注册协调会议(ICH)及中华人民共和国药典(四部)关于基因毒性杂质的指导原则等要求[4-5],液相色谱-质谱联用技术[6-15]具有灵敏度高、分析速度快、结果准确可靠的特点,可以满足痕量毒性杂质检测的要求。本研究建立了LC-MS/MS法,可准确、灵敏地测定替格瑞洛原料药中基因毒性杂质N,N-二乙基苯胺的含量。
1 仪器与试剂
AB SCIEX ExionLC-QTRAP5500高效液相色谱仪-三重四级杆线性离子阱质谱仪(美国AB SCIEX公司);色谱柱为苯基柱(Ultimate?UHPLC XB-Phenyl,2.1 mm×100 mm,1.8 μm);MS205DU型电子分析天平(梅特勒-托利多仪器上海有限公司)。
甲 醇(LC/MS级 别,Fisher),乙 腈(LC/MS级别,Fisher),甲酸(HPLC级别,Dikmapure),水(蒸馏水,屈臣氏);对照品:N,N-二乙基苯胺(批号:20170426,纯度:99.5%,国药集团化学试剂有限公司);替格瑞洛原料药(批号:Q19010701G、Q19010702G、Q19010703G,浙江乐普药业股份有限公司)。
2 方法与结果
2.1 方法条件
2.1.1 色谱条件 液相色谱柱:Ultimate?UHPLC XB-Phenyl(2.1 mm×100 mm ......
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