科技创新助力肿瘤精准医学发展
潘锋 张清涵
由国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院和江苏省血液研究所共同主办的“2021苏州血液学峰会”，2021年10月8日在苏州召开，全国人大常委会副委员长、中国科学院院士陈竺教授通过视频对本次峰会的召开表示热烈祝贺。自2008年创办以来苏州血液学峰会迄今已成功举办13届，已成为全国众多血液学同道和血液学领域知名学者，分享学术前沿进展的平台和我国血液学领域的年度重要盛会。
中国工程院院士、北京大学医学部原主任詹启敏教授以“科技创新助力肿瘤精准医学发展”为题发表了主题演讲。詹启敏院士强调，恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，肿瘤成因复杂，是外界环境、个体生活习惯和个体基因组等多因素相互影响的结果。精准医学近年来在肿瘤诊疗领域正在得到越来越多的应用，为肿瘤的预防、早期检测、诊断和治疗提供了新的策略和方法。但精准医学发展仍面临巨大的挑战，需要通过科技创新不断突破生物样本库、大数据和法律法规这三个制约肿瘤精准医学发展的“瓶颈”问题，抢占医学科技创新制高点。
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医学进步的两大特征
詹启敏院士说，百年来医学发展一直紧跟科学发展的脚步，科技创新和学科交叉共同促进了现代医学的进步，科技创新与学科交叉是医学进步的两大特征。1895年，德国实验物理学家伦琴发现了 X 射线，很快 X 射线被医学家用于临床，这是物理学发现在医学中最迅速的应用。X 射线能较好地显示人体骨骼和体内病变，医生可以在没有切口的情况下观察到人体内部情况，医学诊断由此发生了革命性的变革。此后，X 射线在理论和方法上都飞速发展，形成了一门综合学科并一直伴随临床诊断到今天。
1928年，英国细菌学家弗莱明偶然发现青霉素可以在短时间内将葡萄球菌全部杀死。1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里德培养分离、提纯和强化了青霉素，提高了青霉素的功效。青霉素的发現和量产为千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者带来了生命的希望，成功救治了许多伤病员和感染性疾病患者。1953年，克里克和沃森发现了 DNA 双螺旋结构，揭示了生命的奥秘，开启了分子生物学时代。1954年，美国波士顿布里格姆医院的约瑟夫·默里医生为一位晚期肾炎患者从其孪生兄弟身上移植了一个健康的肾脏，移植的肾脏得以长期存活。第一例肾移植手术成功开创了器官移植新时代，肾移植在临床上得到广泛应用并成为对某些终末期肾病的一种有效的医疗方法。
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1972年，亨斯费尔德在英国放射学年会上正式宣告了 CT 的诞生。CT 的发现成为20世纪放射诊断学领域最重要的成就之一，CT 广泛运用于临床检测后将人类医疗水平提高到了一个新层次。1999年，美国 Townsend 等三位科学家在美国第46届核医学年会上首次发布了 PET- CT 原型机，PET-CT 在体检、肿瘤早诊、肿瘤转移及疗效监测和评价等方面有着广泛的应用，目前已被视为临床诊断肿瘤和指导治疗的最佳手段之一。
1987年，法国妇产科医师 P. Mouret成功完成了世界首例电视腹腔镜下胆囊切除术，这种微创手术极大地减轻了患者的术后痛苦。随着医疗技术的创新，微创手术正逐渐成为外科常规治疗方法之一并为手术机器人的问世奠定了基础。
1990年，人类基因组计划开始实施;2000年，人类基因组草图完成;2003年，人类基因组计划完成。人类基因组计划的完成对血友病等单基因疾病和肿瘤、糖尿病等多基因疾病的预防诊断和治疗具有十分重要的意义。
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詹启敏院士表示，回顾医学的发展历程不难发现，医学的发展很大程度上有赖于科学技术的进步，渗透着化学、物理学、生物学、信息学等多学科的交叉与融合。医学进步与科技创新和前沿学科交叉融合息息相关，一百多年来生命科学、大数据、纳米技术、人工智能等前沿技术的发展和交叉融合，极大地促进了现代医学的革命性发展，精准医学、靶向治疗、分子诊断、分子影像、分子病理等蓬勃发展，医疗技术和模式不断发生转变，从简单到复杂，从单一到综合，从粗线条到较为精准。
对肿瘤的认知还只是“冰山一角”
詹启敏院士说，肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病之一，2020年发布的数据显示，2018年全球肿瘤新发病例数为1927万人，死亡960万人;肿瘤新发病例数前5位的国家分别是，中国457万、美国228万、印度132万、日本103万、德国63万。2020年癌症死亡人数前5位的国家分别是中国300万、印度85万、美国61万、日本42万、俄罗斯 31万。世界卫生组织(WHO)多年前曾发出警告称，“到2020年，肿瘤每年将造成1000万人的死亡，除非我们积极行动。”
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詹启敏院士强调，肿瘤同样也是危害中国人健康的“头号杀手”，与呼吸系统疾病、脑血管病、心脏病相比恶性肿瘤导致的中国居民死亡人数最多，达到每年约300万人。中国每年肿瘤新发病例数居世界首位，达到每年429.2万人，占全球的22%，并且中国癌症图谱具有独特性，除了全球高发的肺癌外食管癌、胃癌、肝癌等消化道肿瘤是中国特色的高发肿瘤。我国肿瘤患者5年生存率较发达国家相比仍存在较大差距，美国肿瘤患者5年生存率为66%，而中国只有40.5%。2020年位居中国癌症死亡人数前10位的肿瘤分别是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、神经系统癌症、白血病和宫颈癌，其中肺癌死亡71万人、肝癌死亡39万人、胃癌死亡37万人，以上10种癌症占肿瘤总死亡人数的83%。
詹启敏院士指出，当前我们对肿瘤的了解和认知还只是“冰山一角”，在临床肿瘤治疗方面虽然有手术、放疗、化疗和中国特色的中医药疗法以及靶向治疗、基因治疗、免疫治疗等，但由于大多数患者确诊已是肿瘤中晚期，失去了最佳治疗窗口，临床治疗显得比较被动和盲目，这也是造成我国肿瘤患者死亡率较高的主要原因之一。
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詹启敏院士介绍，肿瘤的发生发展是遗传背景、变异、免疫和内分泌改变等遗传与环境共同作用的结果，吸烟、饮酒、病毒感染、生活方式、生活环境等环境因素可造成个体的基因突变，在环境与遗传因素相互作用下最终导致肿瘤发生，精准预防就是对高风险人群的确定和重点预防。詹启敏院士说，肿瘤的发生发展首先会在细胞层面产生分子改变，进而出现组织器官病变，此后发展为临床肿瘤，这时肿瘤才露出“冰山一角”。在肿瘤发生发展过程中基因和蛋白的改变要远远早于临床病理改变，遗传异常改变、表观遗传改变、代谢异常变化等都会出现基因表达谱的改变，以及突变谱、SNP、甲基化和蛋白表达、血尿蛋白酶的活性等的改变，利用芯片技术、测序技术和大数据、质谱、核磁技术等，可以检测到疾病改变早期的分子标志物从而实现早期诊断，在细胞层面通过分子分型、药物创新和精准治疗可以更早地阻断肿瘤进展，取得更好的治疗效果。肿瘤分子标志物可用于疾病预测、早期诊断、肿瘤定位、制订治疗方案、检测病程进展、监测疗效、判断预后、监测复发。
分子诊断是实现精准诊断的最有力武器
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詹启敏院士介绍，精准医学的首次提出源自2011年美国国家研究理事会的一份报告，精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速发展以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。随着2015年美国总统奥巴马提出“精准医学计划”以来，精准医学开始在全球被广泛重视和关注，各国相继开展精准医学计划，包括英国10万人基因组计划、法国基因组医疗2025项目、韩国万人基因组计划、澳大利亚零儿童癌症计划等。中国也于2016年发布精准医学研究重点专项项目，针对我国常见高发、危害重大的疾病及若干流行率相对较高的罕见病，实施从队列、平台、技术、体系、示范应用等精准医学的全链条协同攻关。精准医学的实施将有助提高国民健康水平，优化国家医疗资源配置，推动相关学科和技术快速发展，带动相关产业发展。
詹启敏院士说，精准医学要求对疾病的诊断和治疗贯穿医学全过程，包括对风险的“精确”预测，对疾病的“精确”分类，对疾病的“精确”诊断，对药物的“精确”应用，对疗效的“精确”评估，对预后的“精确”预测以把握复发风险。肿瘤精准医学应关注的科学问题有：通过阐释发生发展机制，回答肿瘤发生的本质问题;通过探索生物标志物和早期诊断，为肿瘤治疗提供有效时机;通过准确的分子分型和分子分期，为肿瘤患者的个体化治疗和预后判断提供帮助;通过研发新的靶向药物，更加特异性地实现对肿瘤的精准治疗;通过实施分子流行病调查、精准预防、精准干预等综合型防控措施，实现对肿瘤的早期预警和早期干预;医学、组学、材料、工程、信息、光学等的多学科交叉将进一步提升人类认识肿瘤和防控肿瘤的水平。
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詹启敏院士说，肿瘤精准医疗需要分子诊断、分子影像和分子病理的精准诊断，分子诊断是目前实现精准诊断的最有力武器。在过去的数十年里分子诊断发展迅速，在肿瘤和某些出生缺陷疾病方面显示了独特的效果。分子诊断的发展主要得益于 DNA 测序技术、PCR 技术、芯片技术、质谱技术和核磁技术，对变异 DNA 和蛋白分子的准确检测是分子诊断的关键，分子诊断技术创新是精准医疗发展的必然需求。分子诊断目前主要是检测肿瘤组织的基因突变和扩增，组织和血液中游离 DNA(ctDNA)、非编码 RNA、小分子代谢产物等，通过 DNA 检测能够诊断出部分罕见病如唐氏综合征、白化病、神经管畸形、早衰症等，分子诊断在降低出生缺陷发病率上发挥了重要作用，同时近年来分子诊断开始越来越多地应用在指导肿瘤的临床治疗，显示出了广阔的前景。
詹启敏院士分享了分子诊断在肺癌分子分型和乳腺癌早期诊断等领域的最新研究进展。过去的研究主要认为，在小细胞肺癌中最重要的突变基因是 TP53和 RB1基因的缺失型突变，以及 MYC 基因的扩增。最新的研究认为，可通过小细胞肺癌中 ASH1等4个关键转录因子的表达量高低，将小细胞肺癌进行分型，以此建立小细胞肺癌的诊治体系。此外，多个研究发现在早期肺腺癌和转移性肺腺癌中，各种重要癌基因的占比并不一样，因此治疗决策也不完全相同。在乳腺癌早期诊断方面，通过对早期乳腺癌患者和良性乳腺瘤患者血浆和匹配的组织标本，进行目标基因扩增测序和捕获测序分析发现，早期乳腺癌患者血浆中ctDNA中突变癌基因存在明显的异质性;血浆ctDNA结合超声和钼靶检测能够极大地提高早期乳腺癌的检出率，具有较高的诊断效能，是ctDNA联用多种检测手段的经典案例。
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分子影像和分子病理发展潜力巨大
詹启敏院士介绍，分子影像学是一种主要以特异性分子探针为基础的检测技术，通过分子影像技术能够实现在活体细胞和分子水平上研究组织器官的功能异常，能够观察到疾病的早期微小病变，从而达到早诊和特异性诊断、疗效观察和制订治疗计划或进行新药研制筛选的目的。分子影像是分子生物学、细胞生物学、化学、纳米技术、数据处理、图像处理技术等多学科结合的成果，发展空间和前景远大。目前，分子影像学研究主要集中在肿瘤检测与治疗、神经与心血管系统成像、干细胞与组织再生、药物研发等方面，三维或四维成像可为临床提供3D 或4D 图像;全数字化提供了更高的高空间分辨率和时间分辨率;功能化分子影像可同时反映形态学变化和功能变化;微观化和分子化分子影像，可显示反映活体异常或微小代谢;图像的同步共享和互认成为趋势;影像资料云数据库有利于诊疗和数据挖掘。MRI、分子荧光成像、PET-CT 是当前最重要的分子影像成像技术，分子影像学的发展使医学影像不同学科的联合成为可能，使医学影像学科体系更加完备科学合理。
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詹启敏院士介绍，分子病理学始于20世纪80年代的 DNA 原位杂交，此后随着越来越多的肿瘤相关基因的被发现，癌基因和抑癌基因突变与拷贝数改变开始用于肿瘤检测。21世紀初肿瘤靶向治疗催生了靶向诊断，一批用于检测靶向药物靶点的分子病理技术迅速问世，目前已应用于临床的分子病理技术有显色原位杂交和荧光原位杂交等，分子病理补充了传统病理诊断的不足，将现代临床病理诊断推向了一个新的高度。分子病理已经在病理诊断工作中开始发挥重要作用，特别是免疫组织化学染色在鉴别诊断中的作用尤为突出，通过循证医学发现了不同病理类型对应着不同的肿瘤标志物，而这些肿瘤标志物可作为制订临床治疗方案的参考建议。未来随着医学科技的发展分子病理将更广泛用于临床，指导临床分子分型、分子分期、鉴别诊断、预后判断、治疗方案选择等，从而实现对肿瘤患者的个性化治疗。
精准治疗面临新挑战
詹启敏院士介绍说，有研究发现抗抑郁药只有62%有效，糖尿病药物57%有效，抗肿瘤药物25%有效，临床药物治疗安全性和有效性的差异是众多复杂因素共同作用的结果，是基因与环境相互作用的结果，如何筛选对药物有效的人群，如何实施个性化的治疗是个体化医疗的临床需求。
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詹启敏院士介绍，近年来分子靶向治疗研究快速兴起并开始在肿瘤临床治疗中得到应用，第一个肿瘤靶向治疗出现于2001年，即治疗 BCR- Abl融合基因引起的慢性粒细胞白血病的伊马替尼，随后分子分型和靶向治疗在肺癌等肿瘤的研究上快速发展。目前肿瘤靶向治疗主要有治疗白血病的格列卫(Gleevec)，治疗乳腺癌的赫赛丁，治疗结直肠肿瘤的爱必妥，治疗黑色素瘤的易普利单抗，治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和埃克替尼。随着功能基因组学和蛋白质组学研究的逐步深入，将发现和确定越来越多的新的与肿瘤相关的分子靶点，从而促进肿瘤靶向小分子药物研制与应用，特异性强分子靶点明确的抗体药物将会陆续研制成功，新型抗体靶向药物将是肿瘤靶向药物研发的发展方向。
詹启敏院士介绍，免疫治疗主要是通过提高和增强人体免疫系统能力来抵抗肿瘤或其他疾病，肿瘤免疫治疗还面临诸多需要解决的问题，如对 MSI-H 群体如何进一步优化疗效，对于那些占据了90%以上的 MSS(微卫星稳定)的人群该如何处理。免疫炎症型“热”肿瘤的特点是，肿瘤中复杂的微环境细胞组分处于激活或半激活状态，抑制了靶向单抗的效果，影响了其抗肿瘤效应。免疫豁免型“冷”肿瘤的特点是，肿瘤中特异性屏障的存在或缺乏特异性趋化因子，导致单抗诱导的 T 细胞无法迁移至肿瘤;免疫沙漠型“冷”肿瘤的特点是，肿瘤及其基质缺乏 T 细胞，因此如何将“冷”肿瘤转换为“热”肿瘤有待更多的研究和突破。多种 PD-1/PD-L1靶向单抗通过激活 T 细胞，在多个肿瘤临床治疗中取得了成功，但由于肿瘤自身及肿瘤微环境的异质性，免疫单抗完全治愈肿瘤仍长路漫漫。
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精准医学前沿科学问题
在中国工程院连续多年发布的年度《全球工程前沿》报告中，精准医学相关前沿领域多次进入“工程研究前沿”和“工程开发前沿”Top10，包括“肿瘤分子分型与靶向治疗”“中国人群的遗传性肿瘤发病机制、精准诊疗技术与新药研发”“基于基因组学大数据疾病预测与干预技术”等精准医疗前沿科学问题。
肿瘤分子分型属于精准医学体系中的“构建疾病新分类方法”，是精准医学体系构建的关键基础之一。肿瘤分子分型是基于肿瘤细胞的分子变异，综合其对肿瘤发生发展的驱动作用，可作为靶向靶点进行有效治疗综合而成的对肿瘤的新分类方法。靶向治疗是在肿瘤分子分型的基础上，针对其中的特异性分子异常设计出特异的靶向药物，选择合适人群进行特异性治疗，从而提高疗效减少副作用的药物治疗方法。肿瘤分子分型和靶向治疗是不可分割的整体，分子分型是靶向治疗的基础，靶向治疗是验证分子分型是否成立的关键，肿瘤分子分型和靶向治疗涉及的领域涵盖了对癌症本质的分子生物学研究、生物信息学和基因分析各种新技术的研究、药物靶点的发现和相应药物的研发、分子诊断方法的确立、创新型临床试验的设计和实施，这些领域无一不是目前生命科学的最前沿，几乎引领着未来20年医学科学的研究方向，而靶点药物研究则可以说是永恒的课题。
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遗传性肿瘤指由于某些基因的胚系突变引起的一类遗传性疾病，约占人类肿瘤的5%～10%，遗传性肿瘤种类繁多，分类方法复杂，发病机制尚未明确，二次打击学说、染色体不平衡假说、单/多基因假说是目前学界较公认的理论。随着测序技术的广泛应用精准基因检测为遗传性肿瘤的诊断、新药研发、个体化治疗提供了更多的可能。遗传性肿瘤精准诊疗的关键科学问题包括：利用分子生物学方法对肿瘤发生发展的基因学、遗传学机制进行研究，识别未知遗传易感基因，明确意义未知的显著性基因变异的价值;多学科交叉合作进行数据综合分析，促进精準分子病理学发展，构建完整的遗传性肿瘤家系的临床和基因信息库以及综合图谱;解析基因型与表型的相关性，针对遗传性肿瘤的关键变异基因筛选现有药物实现“老药新用”，开发新型分子靶向药物。
基因组学大数据是以人类基因组、转录组、表观组和代谢组数据为代表的多层次、高维度数据，近年来二代和三代测序技术的快速发展，使基因组学大数据呈爆发式增长并为疾病的研究带来了新的机遇和挑战。目前基因组学大数据大规模应用于临床还需要解决三个问题，一是人们对基因组学大数据的理解还不够深入，对于特定疾病发病的关键基因及其作用方式还需进一步验证;二是测序技术尚不成熟，用于疾病检测的芯片较少;三是适用于基因组学大数据临床应用的法律法规还未制定完善，特别是基因组学大数据的存放和获取等问题亟须解决。
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加强肿瘤学科技创新
詹启敏院士指出，人口健康是最重要的社会民生问题，关乎国家经济发展和社会进步，是各国政府着力解决的问题。尽管人类医学水平在不断进步，以预防为主的医学模式正在建立，但恶性肿瘤、心脑血管疾病等重大疾病仍是威胁人类健康的重要因素。2021年是“十四五”开局之年，国家已经把生物技术和生物医药作为国家发展战略的重要领域，生物技术和医学发展的重大特征是科技创新和学科发展，从 DNA 双螺旋的发现到免疫体系、细胞凋亡、细胞周期、纳米技术等，前沿技术的任何一次发展都推动了医学的进步。健康中国蓝图已经绘就，路径也非常清晰，但实现“健康中国2030”目标仍面临诸多挑战。
一是来自重大疾病挑战，我国每年因为恶性肿瘤死亡约300万人，肺癌、胃癌、肝癌等癌症死亡率居全世界第一位，此外还有心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病等。我国不久将启动国家2030科技重大专项，其中一项重要内容就是加大对临床研究的支持力度，重点聚焦恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等代谢疾病、呼吸系统疾病等，目的就是要解决威胁我国居民生命健康的重大疾病问题。第二个挑战是医学科技创新能力不足，我国医学科技自主创新不到5%。在目前临床使用的处方药中95%以上的临床药物最初专利来自国外，我们必须要等到专利期结束之后才能生产;我国医院使用的大型医疗装备从核磁、彩超、CT、医用加速器，到手术机器人、微创器械、科研用的测序仪等，95%从国外进口;我国学者在国际上对疾病诊疗诊治标准的贡献不足5%，肿瘤不足1%，临床标准规范指南95%借鉴国外。中国要建设医学强国必须要有我们自己的临床指南、药物和器械装备，要通过大规模开展临床试验形成中国的标准和规范指南，在国际上发出更多的“中国声音”。第三个挑战是生命科学问题十分复杂，生物医药技术发展的特点是基础性研究周期比较长，难度大，因此在国家层面已经将生物技术上升到战略高度。
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詹启敏院士说，科技是国家强盛之基，创新是民族进步之魂，科技创新是提高社会生产力和综合国力的战略支撑，必须把科技创新摆在国家发展全局的核心位置。我国科技发展进入了新时期，2030年进入创新型国家前列，到新中国成立100周年中国要成为世界科技强国。现代医学的发展趋势是现代医学对科技进步的依赖性增强，新技术、新方法进入医学领域提高了医学研究和疾病防治水平;现代医学更注重多学科的交叉整合，医学内部以及医学与其他学科之间的整合更为广泛和深入，引起新的医学革命;现代医学发展与医学人文密不可分，医学人文情怀是永恒的，医学不仅包括精湛的医术，人文是医学的另一个翅膀。
詹启敏院士总结道，当前精准医学发展的态势是，靶向药物、生物治疗、组学技术、大数据、分子诊断、分子影像等，快速进入，崭露头角;发病机制、新药研发、临床路径、规范指南、市场价格、法律伦理等面临巨大挑战，风雨兼程;公众需求、政府支持、市场期待、科技引领、学科交叉展现了潜力无限，前景辉煌。开展肿瘤领域医学科技创新首先要对肿瘤的发生发展机制有充分的认识，对生物学、免疫学、基因组学等相关学科进行准确的分析和了解;第二，肿瘤诊疗还应与大数据、人工智能、生物信息等领域相结合，借助相关大数据信息开展前沿性、基础性研究，形成创新制高点。未来要突破制约精准医学发展的三个关键性“瓶颈”，一是建立大规模的生物样本库，实现高质量、统一标准、共享机制;二是通过相关法律法规的完善进行大数据的收集、使用、储存、使用、建立标准和共享机制;三是完善相关标准，加强伦理及政策法律法规体系的建设。詹启敏院士强调，医学科学研究领域要以健康问题和临床问题作为导向，以肿瘤为例健康问题就是指如何预防肿瘤的发生，降低居民肿瘤发病率，临床问题是指如何提高肿瘤患者的早诊早治，提高其5年生存率，降低死亡率，减少治疗中的副作用。肿瘤的发生机制、诊断和治疗不仅仅涉及肿瘤研究领域，还关联到很多其他领域，因此在肿瘤精准医学研究中要提倡与其他学科间的交叉融合，这样才能形成一个较为完整的肿瘤精准医学创新体系，在创新型国家建设征程中抢占制高点。, http://www.100md.com(潘锋 张清涵)
由国家血液系统疾病临床医学研究中心、苏州大学附属第一医院和江苏省血液研究所共同主办的“2021苏州血液学峰会”，2021年10月8日在苏州召开，全国人大常委会副委员长、中国科学院院士陈竺教授通过视频对本次峰会的召开表示热烈祝贺。自2008年创办以来苏州血液学峰会迄今已成功举办13届，已成为全国众多血液学同道和血液学领域知名学者，分享学术前沿进展的平台和我国血液学领域的年度重要盛会。
中国工程院院士、北京大学医学部原主任詹启敏教授以“科技创新助力肿瘤精准医学发展”为题发表了主题演讲。詹启敏院士强调，恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病之一，肿瘤成因复杂，是外界环境、个体生活习惯和个体基因组等多因素相互影响的结果。精准医学近年来在肿瘤诊疗领域正在得到越来越多的应用，为肿瘤的预防、早期检测、诊断和治疗提供了新的策略和方法。但精准医学发展仍面临巨大的挑战，需要通过科技创新不断突破生物样本库、大数据和法律法规这三个制约肿瘤精准医学发展的“瓶颈”问题，抢占医学科技创新制高点。
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詹启敏院士说，百年来医学发展一直紧跟科学发展的脚步，科技创新和学科交叉共同促进了现代医学的进步，科技创新与学科交叉是医学进步的两大特征。1895年，德国实验物理学家伦琴发现了 X 射线，很快 X 射线被医学家用于临床，这是物理学发现在医学中最迅速的应用。X 射线能较好地显示人体骨骼和体内病变，医生可以在没有切口的情况下观察到人体内部情况，医学诊断由此发生了革命性的变革。此后，X 射线在理论和方法上都飞速发展，形成了一门综合学科并一直伴随临床诊断到今天。
1928年，英国细菌学家弗莱明偶然发现青霉素可以在短时间内将葡萄球菌全部杀死。1935年，英国牛津大学生物化学家钱恩和物理学家弗罗里德培养分离、提纯和强化了青霉素，提高了青霉素的功效。青霉素的发現和量产为千百万肺炎、脑膜炎、脓肿、败血症患者带来了生命的希望，成功救治了许多伤病员和感染性疾病患者。1953年，克里克和沃森发现了 DNA 双螺旋结构，揭示了生命的奥秘，开启了分子生物学时代。1954年，美国波士顿布里格姆医院的约瑟夫·默里医生为一位晚期肾炎患者从其孪生兄弟身上移植了一个健康的肾脏，移植的肾脏得以长期存活。第一例肾移植手术成功开创了器官移植新时代，肾移植在临床上得到广泛应用并成为对某些终末期肾病的一种有效的医疗方法。
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1972年，亨斯费尔德在英国放射学年会上正式宣告了 CT 的诞生。CT 的发现成为20世纪放射诊断学领域最重要的成就之一，CT 广泛运用于临床检测后将人类医疗水平提高到了一个新层次。1999年，美国 Townsend 等三位科学家在美国第46届核医学年会上首次发布了 PET- CT 原型机，PET-CT 在体检、肿瘤早诊、肿瘤转移及疗效监测和评价等方面有着广泛的应用，目前已被视为临床诊断肿瘤和指导治疗的最佳手段之一。
1987年，法国妇产科医师 P. Mouret成功完成了世界首例电视腹腔镜下胆囊切除术，这种微创手术极大地减轻了患者的术后痛苦。随着医疗技术的创新，微创手术正逐渐成为外科常规治疗方法之一并为手术机器人的问世奠定了基础。
1990年，人类基因组计划开始实施;2000年，人类基因组草图完成;2003年，人类基因组计划完成。人类基因组计划的完成对血友病等单基因疾病和肿瘤、糖尿病等多基因疾病的预防诊断和治疗具有十分重要的意义。
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詹启敏院士表示，回顾医学的发展历程不难发现，医学的发展很大程度上有赖于科学技术的进步，渗透着化学、物理学、生物学、信息学等多学科的交叉与融合。医学进步与科技创新和前沿学科交叉融合息息相关，一百多年来生命科学、大数据、纳米技术、人工智能等前沿技术的发展和交叉融合，极大地促进了现代医学的革命性发展，精准医学、靶向治疗、分子诊断、分子影像、分子病理等蓬勃发展，医疗技术和模式不断发生转变，从简单到复杂，从单一到综合，从粗线条到较为精准。
对肿瘤的认知还只是“冰山一角”
詹启敏院士说，肿瘤是威胁人类生命健康的重大疾病之一，2020年发布的数据显示，2018年全球肿瘤新发病例数为1927万人，死亡960万人;肿瘤新发病例数前5位的国家分别是，中国457万、美国228万、印度132万、日本103万、德国63万。2020年癌症死亡人数前5位的国家分别是中国300万、印度85万、美国61万、日本42万、俄罗斯 31万。世界卫生组织(WHO)多年前曾发出警告称，“到2020年，肿瘤每年将造成1000万人的死亡，除非我们积极行动。”
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詹启敏院士强调，肿瘤同样也是危害中国人健康的“头号杀手”，与呼吸系统疾病、脑血管病、心脏病相比恶性肿瘤导致的中国居民死亡人数最多，达到每年约300万人。中国每年肿瘤新发病例数居世界首位，达到每年429.2万人，占全球的22%，并且中国癌症图谱具有独特性，除了全球高发的肺癌外食管癌、胃癌、肝癌等消化道肿瘤是中国特色的高发肿瘤。我国肿瘤患者5年生存率较发达国家相比仍存在较大差距，美国肿瘤患者5年生存率为66%，而中国只有40.5%。2020年位居中国癌症死亡人数前10位的肿瘤分别是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、神经系统癌症、白血病和宫颈癌，其中肺癌死亡71万人、肝癌死亡39万人、胃癌死亡37万人，以上10种癌症占肿瘤总死亡人数的83%。
詹启敏院士指出，当前我们对肿瘤的了解和认知还只是“冰山一角”，在临床肿瘤治疗方面虽然有手术、放疗、化疗和中国特色的中医药疗法以及靶向治疗、基因治疗、免疫治疗等，但由于大多数患者确诊已是肿瘤中晚期，失去了最佳治疗窗口，临床治疗显得比较被动和盲目，这也是造成我国肿瘤患者死亡率较高的主要原因之一。
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詹启敏院士介绍，肿瘤的发生发展是遗传背景、变异、免疫和内分泌改变等遗传与环境共同作用的结果，吸烟、饮酒、病毒感染、生活方式、生活环境等环境因素可造成个体的基因突变，在环境与遗传因素相互作用下最终导致肿瘤发生，精准预防就是对高风险人群的确定和重点预防。詹启敏院士说，肿瘤的发生发展首先会在细胞层面产生分子改变，进而出现组织器官病变，此后发展为临床肿瘤，这时肿瘤才露出“冰山一角”。在肿瘤发生发展过程中基因和蛋白的改变要远远早于临床病理改变，遗传异常改变、表观遗传改变、代谢异常变化等都会出现基因表达谱的改变，以及突变谱、SNP、甲基化和蛋白表达、血尿蛋白酶的活性等的改变，利用芯片技术、测序技术和大数据、质谱、核磁技术等，可以检测到疾病改变早期的分子标志物从而实现早期诊断，在细胞层面通过分子分型、药物创新和精准治疗可以更早地阻断肿瘤进展，取得更好的治疗效果。肿瘤分子标志物可用于疾病预测、早期诊断、肿瘤定位、制订治疗方案、检测病程进展、监测疗效、判断预后、监测复发。
分子诊断是实现精准诊断的最有力武器
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詹启敏院士介绍，精准医学的首次提出源自2011年美国国家研究理事会的一份报告，精准医学是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速发展以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。随着2015年美国总统奥巴马提出“精准医学计划”以来，精准医学开始在全球被广泛重视和关注，各国相继开展精准医学计划，包括英国10万人基因组计划、法国基因组医疗2025项目、韩国万人基因组计划、澳大利亚零儿童癌症计划等。中国也于2016年发布精准医学研究重点专项项目，针对我国常见高发、危害重大的疾病及若干流行率相对较高的罕见病，实施从队列、平台、技术、体系、示范应用等精准医学的全链条协同攻关。精准医学的实施将有助提高国民健康水平，优化国家医疗资源配置，推动相关学科和技术快速发展，带动相关产业发展。
詹启敏院士说，精准医学要求对疾病的诊断和治疗贯穿医学全过程，包括对风险的“精确”预测，对疾病的“精确”分类，对疾病的“精确”诊断，对药物的“精确”应用，对疗效的“精确”评估，对预后的“精确”预测以把握复发风险。肿瘤精准医学应关注的科学问题有：通过阐释发生发展机制，回答肿瘤发生的本质问题;通过探索生物标志物和早期诊断，为肿瘤治疗提供有效时机;通过准确的分子分型和分子分期，为肿瘤患者的个体化治疗和预后判断提供帮助;通过研发新的靶向药物，更加特异性地实现对肿瘤的精准治疗;通过实施分子流行病调查、精准预防、精准干预等综合型防控措施，实现对肿瘤的早期预警和早期干预;医学、组学、材料、工程、信息、光学等的多学科交叉将进一步提升人类认识肿瘤和防控肿瘤的水平。
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詹启敏院士说，肿瘤精准医疗需要分子诊断、分子影像和分子病理的精准诊断，分子诊断是目前实现精准诊断的最有力武器。在过去的数十年里分子诊断发展迅速，在肿瘤和某些出生缺陷疾病方面显示了独特的效果。分子诊断的发展主要得益于 DNA 测序技术、PCR 技术、芯片技术、质谱技术和核磁技术，对变异 DNA 和蛋白分子的准确检测是分子诊断的关键，分子诊断技术创新是精准医疗发展的必然需求。分子诊断目前主要是检测肿瘤组织的基因突变和扩增，组织和血液中游离 DNA(ctDNA)、非编码 RNA、小分子代谢产物等，通过 DNA 检测能够诊断出部分罕见病如唐氏综合征、白化病、神经管畸形、早衰症等，分子诊断在降低出生缺陷发病率上发挥了重要作用，同时近年来分子诊断开始越来越多地应用在指导肿瘤的临床治疗，显示出了广阔的前景。
詹启敏院士分享了分子诊断在肺癌分子分型和乳腺癌早期诊断等领域的最新研究进展。过去的研究主要认为，在小细胞肺癌中最重要的突变基因是 TP53和 RB1基因的缺失型突变，以及 MYC 基因的扩增。最新的研究认为，可通过小细胞肺癌中 ASH1等4个关键转录因子的表达量高低，将小细胞肺癌进行分型，以此建立小细胞肺癌的诊治体系。此外，多个研究发现在早期肺腺癌和转移性肺腺癌中，各种重要癌基因的占比并不一样，因此治疗决策也不完全相同。在乳腺癌早期诊断方面，通过对早期乳腺癌患者和良性乳腺瘤患者血浆和匹配的组织标本，进行目标基因扩增测序和捕获测序分析发现，早期乳腺癌患者血浆中ctDNA中突变癌基因存在明显的异质性;血浆ctDNA结合超声和钼靶检测能够极大地提高早期乳腺癌的检出率，具有较高的诊断效能，是ctDNA联用多种检测手段的经典案例。
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分子影像和分子病理发展潜力巨大
詹启敏院士介绍，分子影像学是一种主要以特异性分子探针为基础的检测技术，通过分子影像技术能够实现在活体细胞和分子水平上研究组织器官的功能异常，能够观察到疾病的早期微小病变，从而达到早诊和特异性诊断、疗效观察和制订治疗计划或进行新药研制筛选的目的。分子影像是分子生物学、细胞生物学、化学、纳米技术、数据处理、图像处理技术等多学科结合的成果，发展空间和前景远大。目前，分子影像学研究主要集中在肿瘤检测与治疗、神经与心血管系统成像、干细胞与组织再生、药物研发等方面，三维或四维成像可为临床提供3D 或4D 图像;全数字化提供了更高的高空间分辨率和时间分辨率;功能化分子影像可同时反映形态学变化和功能变化;微观化和分子化分子影像，可显示反映活体异常或微小代谢;图像的同步共享和互认成为趋势;影像资料云数据库有利于诊疗和数据挖掘。MRI、分子荧光成像、PET-CT 是当前最重要的分子影像成像技术，分子影像学的发展使医学影像不同学科的联合成为可能，使医学影像学科体系更加完备科学合理。
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詹启敏院士介绍，分子病理学始于20世纪80年代的 DNA 原位杂交，此后随着越来越多的肿瘤相关基因的被发现，癌基因和抑癌基因突变与拷贝数改变开始用于肿瘤检测。21世紀初肿瘤靶向治疗催生了靶向诊断，一批用于检测靶向药物靶点的分子病理技术迅速问世，目前已应用于临床的分子病理技术有显色原位杂交和荧光原位杂交等，分子病理补充了传统病理诊断的不足，将现代临床病理诊断推向了一个新的高度。分子病理已经在病理诊断工作中开始发挥重要作用，特别是免疫组织化学染色在鉴别诊断中的作用尤为突出，通过循证医学发现了不同病理类型对应着不同的肿瘤标志物，而这些肿瘤标志物可作为制订临床治疗方案的参考建议。未来随着医学科技的发展分子病理将更广泛用于临床，指导临床分子分型、分子分期、鉴别诊断、预后判断、治疗方案选择等，从而实现对肿瘤患者的个性化治疗。
精准治疗面临新挑战
詹启敏院士介绍说，有研究发现抗抑郁药只有62%有效，糖尿病药物57%有效，抗肿瘤药物25%有效，临床药物治疗安全性和有效性的差异是众多复杂因素共同作用的结果，是基因与环境相互作用的结果，如何筛选对药物有效的人群，如何实施个性化的治疗是个体化医疗的临床需求。
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詹启敏院士介绍，近年来分子靶向治疗研究快速兴起并开始在肿瘤临床治疗中得到应用，第一个肿瘤靶向治疗出现于2001年，即治疗 BCR- Abl融合基因引起的慢性粒细胞白血病的伊马替尼，随后分子分型和靶向治疗在肺癌等肿瘤的研究上快速发展。目前肿瘤靶向治疗主要有治疗白血病的格列卫(Gleevec)，治疗乳腺癌的赫赛丁，治疗结直肠肿瘤的爱必妥，治疗黑色素瘤的易普利单抗，治疗非小细胞肺癌的吉非替尼和埃克替尼。随着功能基因组学和蛋白质组学研究的逐步深入，将发现和确定越来越多的新的与肿瘤相关的分子靶点，从而促进肿瘤靶向小分子药物研制与应用，特异性强分子靶点明确的抗体药物将会陆续研制成功，新型抗体靶向药物将是肿瘤靶向药物研发的发展方向。
詹启敏院士介绍，免疫治疗主要是通过提高和增强人体免疫系统能力来抵抗肿瘤或其他疾病，肿瘤免疫治疗还面临诸多需要解决的问题，如对 MSI-H 群体如何进一步优化疗效，对于那些占据了90%以上的 MSS(微卫星稳定)的人群该如何处理。免疫炎症型“热”肿瘤的特点是，肿瘤中复杂的微环境细胞组分处于激活或半激活状态，抑制了靶向单抗的效果，影响了其抗肿瘤效应。免疫豁免型“冷”肿瘤的特点是，肿瘤中特异性屏障的存在或缺乏特异性趋化因子，导致单抗诱导的 T 细胞无法迁移至肿瘤;免疫沙漠型“冷”肿瘤的特点是，肿瘤及其基质缺乏 T 细胞，因此如何将“冷”肿瘤转换为“热”肿瘤有待更多的研究和突破。多种 PD-1/PD-L1靶向单抗通过激活 T 细胞，在多个肿瘤临床治疗中取得了成功，但由于肿瘤自身及肿瘤微环境的异质性，免疫单抗完全治愈肿瘤仍长路漫漫。
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精准医学前沿科学问题
在中国工程院连续多年发布的年度《全球工程前沿》报告中，精准医学相关前沿领域多次进入“工程研究前沿”和“工程开发前沿”Top10，包括“肿瘤分子分型与靶向治疗”“中国人群的遗传性肿瘤发病机制、精准诊疗技术与新药研发”“基于基因组学大数据疾病预测与干预技术”等精准医疗前沿科学问题。
肿瘤分子分型属于精准医学体系中的“构建疾病新分类方法”，是精准医学体系构建的关键基础之一。肿瘤分子分型是基于肿瘤细胞的分子变异，综合其对肿瘤发生发展的驱动作用，可作为靶向靶点进行有效治疗综合而成的对肿瘤的新分类方法。靶向治疗是在肿瘤分子分型的基础上，针对其中的特异性分子异常设计出特异的靶向药物，选择合适人群进行特异性治疗，从而提高疗效减少副作用的药物治疗方法。肿瘤分子分型和靶向治疗是不可分割的整体，分子分型是靶向治疗的基础，靶向治疗是验证分子分型是否成立的关键，肿瘤分子分型和靶向治疗涉及的领域涵盖了对癌症本质的分子生物学研究、生物信息学和基因分析各种新技术的研究、药物靶点的发现和相应药物的研发、分子诊断方法的确立、创新型临床试验的设计和实施，这些领域无一不是目前生命科学的最前沿，几乎引领着未来20年医学科学的研究方向，而靶点药物研究则可以说是永恒的课题。
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遗传性肿瘤指由于某些基因的胚系突变引起的一类遗传性疾病，约占人类肿瘤的5%～10%，遗传性肿瘤种类繁多，分类方法复杂，发病机制尚未明确，二次打击学说、染色体不平衡假说、单/多基因假说是目前学界较公认的理论。随着测序技术的广泛应用精准基因检测为遗传性肿瘤的诊断、新药研发、个体化治疗提供了更多的可能。遗传性肿瘤精准诊疗的关键科学问题包括：利用分子生物学方法对肿瘤发生发展的基因学、遗传学机制进行研究，识别未知遗传易感基因，明确意义未知的显著性基因变异的价值;多学科交叉合作进行数据综合分析，促进精準分子病理学发展，构建完整的遗传性肿瘤家系的临床和基因信息库以及综合图谱;解析基因型与表型的相关性，针对遗传性肿瘤的关键变异基因筛选现有药物实现“老药新用”，开发新型分子靶向药物。
基因组学大数据是以人类基因组、转录组、表观组和代谢组数据为代表的多层次、高维度数据，近年来二代和三代测序技术的快速发展，使基因组学大数据呈爆发式增长并为疾病的研究带来了新的机遇和挑战。目前基因组学大数据大规模应用于临床还需要解决三个问题，一是人们对基因组学大数据的理解还不够深入，对于特定疾病发病的关键基因及其作用方式还需进一步验证;二是测序技术尚不成熟，用于疾病检测的芯片较少;三是适用于基因组学大数据临床应用的法律法规还未制定完善，特别是基因组学大数据的存放和获取等问题亟须解决。
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加强肿瘤学科技创新
詹启敏院士指出，人口健康是最重要的社会民生问题，关乎国家经济发展和社会进步，是各国政府着力解决的问题。尽管人类医学水平在不断进步，以预防为主的医学模式正在建立，但恶性肿瘤、心脑血管疾病等重大疾病仍是威胁人类健康的重要因素。2021年是“十四五”开局之年，国家已经把生物技术和生物医药作为国家发展战略的重要领域，生物技术和医学发展的重大特征是科技创新和学科发展，从 DNA 双螺旋的发现到免疫体系、细胞凋亡、细胞周期、纳米技术等，前沿技术的任何一次发展都推动了医学的进步。健康中国蓝图已经绘就，路径也非常清晰，但实现“健康中国2030”目标仍面临诸多挑战。
一是来自重大疾病挑战，我国每年因为恶性肿瘤死亡约300万人，肺癌、胃癌、肝癌等癌症死亡率居全世界第一位，此外还有心脑血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病等。我国不久将启动国家2030科技重大专项，其中一项重要内容就是加大对临床研究的支持力度，重点聚焦恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等代谢疾病、呼吸系统疾病等，目的就是要解决威胁我国居民生命健康的重大疾病问题。第二个挑战是医学科技创新能力不足，我国医学科技自主创新不到5%。在目前临床使用的处方药中95%以上的临床药物最初专利来自国外，我们必须要等到专利期结束之后才能生产;我国医院使用的大型医疗装备从核磁、彩超、CT、医用加速器，到手术机器人、微创器械、科研用的测序仪等，95%从国外进口;我国学者在国际上对疾病诊疗诊治标准的贡献不足5%，肿瘤不足1%，临床标准规范指南95%借鉴国外。中国要建设医学强国必须要有我们自己的临床指南、药物和器械装备，要通过大规模开展临床试验形成中国的标准和规范指南，在国际上发出更多的“中国声音”。第三个挑战是生命科学问题十分复杂，生物医药技术发展的特点是基础性研究周期比较长，难度大，因此在国家层面已经将生物技术上升到战略高度。
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詹启敏院士说，科技是国家强盛之基，创新是民族进步之魂，科技创新是提高社会生产力和综合国力的战略支撑，必须把科技创新摆在国家发展全局的核心位置。我国科技发展进入了新时期，2030年进入创新型国家前列，到新中国成立100周年中国要成为世界科技强国。现代医学的发展趋势是现代医学对科技进步的依赖性增强，新技术、新方法进入医学领域提高了医学研究和疾病防治水平;现代医学更注重多学科的交叉整合，医学内部以及医学与其他学科之间的整合更为广泛和深入，引起新的医学革命;现代医学发展与医学人文密不可分，医学人文情怀是永恒的，医学不仅包括精湛的医术，人文是医学的另一个翅膀。
詹启敏院士总结道，当前精准医学发展的态势是，靶向药物、生物治疗、组学技术、大数据、分子诊断、分子影像等，快速进入，崭露头角;发病机制、新药研发、临床路径、规范指南、市场价格、法律伦理等面临巨大挑战，风雨兼程;公众需求、政府支持、市场期待、科技引领、学科交叉展现了潜力无限，前景辉煌。开展肿瘤领域医学科技创新首先要对肿瘤的发生发展机制有充分的认识，对生物学、免疫学、基因组学等相关学科进行准确的分析和了解;第二，肿瘤诊疗还应与大数据、人工智能、生物信息等领域相结合，借助相关大数据信息开展前沿性、基础性研究，形成创新制高点。未来要突破制约精准医学发展的三个关键性“瓶颈”，一是建立大规模的生物样本库，实现高质量、统一标准、共享机制;二是通过相关法律法规的完善进行大数据的收集、使用、储存、使用、建立标准和共享机制;三是完善相关标准，加强伦理及政策法律法规体系的建设。詹启敏院士强调，医学科学研究领域要以健康问题和临床问题作为导向，以肿瘤为例健康问题就是指如何预防肿瘤的发生，降低居民肿瘤发病率，临床问题是指如何提高肿瘤患者的早诊早治，提高其5年生存率，降低死亡率，减少治疗中的副作用。肿瘤的发生机制、诊断和治疗不仅仅涉及肿瘤研究领域，还关联到很多其他领域，因此在肿瘤精准医学研究中要提倡与其他学科间的交叉融合，这样才能形成一个较为完整的肿瘤精准医学创新体系，在创新型国家建设征程中抢占制高点。, http://www.100md.com(潘锋 张清涵)