新药创新为肿瘤患者带来更佳治疗方案
文图/《中国医药科学》 潘 锋 张清涵
第十五届“药明康德生命化学研究奖”颁奖仪式2021年12月18日以线上方式成功举行，设立于2007年的“药明康德生命化学研究奖”旨在奖励从事生命化学及相关领域研究并在科研创新、成果推广及高新技术产业化等方面取得突出成就的中青年科技人才，15年来共有265位优秀科研工作者获奖，其中27位获奖者先后入选中国科学院院士或中国工程院院士。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员、北京大学生命科学学院肖俊宇研究员、中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授3人获颁本届“杰出成就奖”；上海市胸科医院陆舜教授凭借“肺癌精准治疗策略及新药创新体系的建立” 获颁本届“科技成果转化奖”；清华大学生命科学学院李丕龙研究员、浙江大学生命科学研究院朱永群研究员等16人获颁本届“学者奖”。本届多位获奖者的多项研究成果实现了基础研究和临床研究的前沿突破，有望为肿瘤患者带来更多更好的治疗方案。
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探索肺癌靶向治疗更优策略
肺癌是严重威胁人类健康和生命威胁的恶性肿瘤之一，根据《WHO—全球癌症负担报告(2020)》显示，全球肺癌死亡人数连续多年位列第一，而在中国肺癌的新发病例已达到年81.55万人，约占所有癌症的17.9%。在过去的数十年里陆舜教授始终奋战在临床抗癌第一线，从20世纪90年代中国肿瘤学的探索到肺部肿瘤的多学科综合治疗、靶向治疗以及免疫治疗深度研究，陆舜教授多年持续投入新药临床试验，参与新药开发，寻找肺癌精准治疗的更优策略。陆舜教授团队完成的多个新型靶向药物、免疫药物在肺癌治疗中取得的研究成果，改变了肺癌治疗指南，指导了临床实践，使晚期肺癌患者五年生存率得到显著提高。
1988年，毕业于复旦大学上海医学院(原上海医科大学)的陆舜入职上海市胸科医院，师从中国肺癌领域资深大家廖美琳。20世纪90年代前后，中国在恶性肿瘤诊疗领域仍处于“摸着石头过河”的探索阶段，陆舜跟着老师们做临床研究，成为中国第一批在国际临床研究中成长起来的医生。陆舜的从医生涯与恶性肿瘤治疗的发展轨迹有着某种程度的重合，1995年，他前往以色列特拉维夫大学医学中心进行了为期一年的肿瘤学课程培训，1996年回国后，陆舜跟随肿瘤学前辈继续学习，逐渐将中国肿瘤治疗研究与世界先进医学接轨。
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陆舜教授做肺癌研究学术报告
20世纪90年代中期，以铂类为基础的化疗方案给肿瘤患者带来了一定程度的生存获益，并奠定了其在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的基石地位，陆舜将化疗比作“集束炸弹”，含有毒性的化疗药物会攻击人体内的每个细胞，在杀死癌细胞的同时也对正常细胞造成了一定伤害。但在数十年时间里，面对恶性肿瘤人类只有化疗一种手段，随着精准医学的兴起，肿瘤治疗也迫切期待着出现更为精准的治疗方式。靶向治疗此时应运而生，表皮生长因子受体(EGFR)突变成为肺癌领域第一个靶向治疗药物的经典靶点。2003年，肺癌领域第一个靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼获FDA批准上市，开启了肺癌靶向治疗新时代。随后研究人员对二代EGFR-TKI药物化学结构进行了改进，除竞争性地与EGFR上ATP结合位点可逆结合外，还能与EGFR特有的氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，即不可逆结合，目前，获得FDA批准上市的二代EGFR-TKI有阿法替尼和达克替尼。鉴于第一、二代EGFR-TKI治疗后患者会出现耐药情况且50%以上是由T790M突变造成，为克服这一问题全球范围多个国家开展了第三代EGFR-TKI研究。
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随着肺癌靶向精准治疗研究的深入，陆舜教授团队结合中国患者实际情况大胆探索了新的研究路径。2020年3月，由陆舜教授领衔的药物临床研究获得成功，中国首个、世界第二个肺癌第三代EGFR靶向药物阿美替尼获批上市，这是中国自主研发的第三代EGFR靶向药物，打破了晚期肺癌治疗耐药后只能依赖一种进口药的困境。此后通过重重临床试验，阿美替尼二线治疗展现出了优越的疗效和安全性并成功纳入医保，惠及到了更多的中国患者。从跟跑到领跑，陆舜教授深度参与并见证了中国肿瘤临床研究从赶潮儿到弄潮儿，甚至某些方面成为了领潮儿的整个发展历程。
“在肺癌领域，中国正处于新药临床研究的高产出时期。”陆舜教授说。
近年来，肺癌靶向治疗发展日新月异，除了EGFR等明确的治疗靶点外，越来越多突变率较低的靶点，如MET基因变异等逐渐进入了人们的视野。2021年6月22日，由陆舜团队领衔的中国自主研发的创新1.1类新药赛沃替尼获中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗MET14号外显子跳跃突变阳性的晚期NSCLC患者，相关临床研究论文同期发表在国际学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》上。其实，早在2010年陆舜教授便开始注意到MET这个靶点，当时全球尚没有任何针对它的靶向药物。从2016年11月开始，陆舜教授领衔开展了一项中国多中心临床试验，全国32家临床研究中心共入组70名患者，患者客观缓解率达到49.2%，无进展生存期6.8个月，最长生存期超过4年，这些疗效数据证实了赛沃替尼的治疗起效迅速、缩瘤效果好、持续时间长，而且治疗的副作用比较小。赛沃替尼作为一款创新药物临床研发进展迅速，在Ⅱ期研究数据公布后不久紧接着被纳入优先审评并于2021年6月获批。赛沃替尼的获批不仅填补了中国此类靶向药的空白，而且有望成为第一个代表中国走向世界的肺癌靶向创新药物。
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双免疗法为患者带来生存获益
除肺癌外陆舜教授还将视线聚焦在了更凶险、更罕见的一种疾病——恶性胸膜间皮瘤，早在15年前，陆舜教授就跟随中国肺癌专家廖美琳编写了中国第一部相关专著《恶性胸膜间皮瘤》。恶性胸膜间皮瘤虽然罕见，但恶性程度极高，大部分患者在确诊时已是晚期或发生转移，表现为胸壁塌陷、剧烈胸痛，最终导致多脏器衰竭，危及生命。近年来我国恶性胸膜间皮瘤发病率持续上升，但该病患者无法进行手术，只能依靠化疗，由于种种原因，恶性胸膜间皮瘤的治疗效果和预后一直不尽如人意，患者中位生存期只有1年左右，五年生存率不足10%。
随着肿瘤免疫治疗药物CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的获批，免疫治疗开始在多个瘤种的治疗中获得成功，肿瘤进入免疫治疗时代。为了打破恶性胸膜间皮瘤临床治疗困局，陆舜教授带领团队积极参与全球多中心临床研究，与国际同步开展患者入组工作与对照试验，旨在为CTLA-4单抗联合PD-1单抗治疗恶性胸膜间皮瘤新疗法提供循证医学证据。在陆舜教授团队和患者的共同努力下，CTLA-4单抗联合PD-1单抗在恶性胸膜间皮瘤患者中的疗效得以证实，2021年6月，中国首个恶性胸膜间皮瘤“双免疫”疗法获批，打破了15年来恶性胸膜间皮瘤无新药可治的僵局。这一新的联合免疫治疗方法使患者总生存期翻番，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗模式，同时，“双免疫”疗法也展现出了为其他瘤种患者带来长期生存获益的潜力。陆舜教授表示，如果靶向治疗是“精准制导”，免疫治疗则更像是让普通人“揭竿起义”的治疗方法，而双免疫治疗类似于直拳和勾拳的组合拳动作。当医生手中握着的武器越来越多时，患者生存的希望才能最大程度被点亮。
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除临床以外，陆舜教授也将精力投入到了科研和教学之中，在他看来三者之间是有机统一、相辅相成的关系。“我首先是一名医生，临床是我的立足根本。”陆舜生动地将临床与科研的关系比作现货和期货，“但只有现货、没有期货是没有未来的，只有将临床经验上升到理论高度，注重科研成果的转化，才能促进更多人受益。”
医学的发展与突破从不是一代人之功。人类持续不断地与癌症作斗争，离不开一代又一代的传承。“我们的工作是团队性的工作，不可能是一个人在战斗，因此教学和传承也非常重要。”陆舜教授表示。33年前，他在廖美琳教授的指导下学习、研讨；如今，尽全力培养下一代也是他工作中重要的一部分。
谈及未来医学发展，陆舜教授充满期待：“我们现在处在一个相对发展较好的时代，有足够的经济实力去保证更多生物医药研发的投入。我们也相信可以探索出更好的科学疗法改变患者的命运，不久的将来有可能把肺癌作为一种慢性病来管理，让患者活得更久，活得更有质量。”
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为药物设计提供新路径
结构生物学是利用解构的办法，在原子、分子水平上看清楚蛋白质等大分子的精细结构和工作机制，并通过深入理解这些大分子如何在生命活动中进行工作，不断探索和研究生命现象的本质。结构生物学是20世纪最伟大的科学成就之一，标志着人类距离生命起源和遗传核心的生命本质又迈进了一步。在“杰出成就奖”获得者肖俊宇研究员看来，结构生物学正是生命科学研究中“最有力的工具”之一，面对不断涌现出来的新的科学问题，通过结构生物学手段从微观视角探索生命的本真从而获得新的启示，将为生物学研究打开新的大门，引领新的方向。肖俊宇研究员通过生物化学和结构生物学手段研究了与人体疾病密切相关的蛋白分子，尤其在激酶和免疫球蛋白(Ig)方向取得了重要贡献，在免疫球蛋白IgA和IgM的分子组装、黏膜运转和细菌蛋白识别以及新型冠状病毒中和抗体的分子机制解析上取得了突出成绩。
Ig是一种抗体，属于免疫活性分子中的一类。人体内抗体种类丰富，临床中最常见的是IgG抗体，也是血液中含量最高的一种抗体。通常，大分子药物主要是以IgG的形式进行开发，但实际上根据重链基因的不同人体内还有IgA、IgM、IgD、IgE等免疫球蛋白形式，这些免疫球蛋白在不同的场合发挥功能，其中IgM和IgA作为两类重要的免疫球蛋白，在人体免疫系统中发挥着重要作用。IgM是体液免疫的“第一道防线”, 也可以被分泌到黏膜上发挥功能，IgA则是黏膜上最为主要的抗体。不同于包括IgG在内的其他免疫球蛋白，IgM和IgA均以多聚体的形式发挥功能。
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近年来，肖俊宇研究员课题组系统研究了IgM和IgA组装、转运以及与病原体蛋白的相互作用，通过单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了人源IgM-Fc五聚体/J链/分泌组分三元复合体的高分辨率结构。这一工作颠覆了业内对IgM五聚体的传统理解，阐明了J蛋白调节IgM和IgA多聚化的分子机制，揭示了pIgR特异性识别并转运IgM和IgA的基础。这些发现不仅为深入理解IgM和IgA的生物学功能奠定了基础，同时更对基于IgM和IgA抗体的药物设计提供了重要参考。
2020年，肖俊宇研究员课题组对IgM和lgA的结构解析成果分别发表于Science和Cell Research等国际顶级期刊，引起了业内的广泛关注。在同期的Science杂志中，同时在线发表了来自Genentech公司关于分泌型IgA的结构研究，与肖俊宇课题组的成果相互映衬，互为补充，展现了分泌型免疫球蛋白在医药产业中潜在的巨大应用价值。
“尽管IgG本身的工艺化流程非常成熟，尤其近年来双特异性抗体等新形式分子陆续出现，但从蛋白结构的角度分析IgM和IgA在总亲和力上仍具有明显的优势，并且可以在人体黏膜上发挥功能。”肖俊宇表示，“科学研究要做的，就是要找到能够发挥这些蛋白分子优势的疾病领域和应用场景。实际上在对于癌症和新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究中，科学家们已经在尝试这些思路。”
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生物学的研究是理性的，尤其是在对精密性要求格外严苛的结构生物学领域。但是，对肖俊宇而言，最初走上生命科学研究道路时却有一定的偶然性。“高考之前填报志愿时，老师提示了我几个应该关注的领域，当时受限于眼界，对哪个领域的了解都不是特别多，只是感觉自己对生物学会更有兴趣。现在想来也是比较幸运，我确实喜欢科研的自由自在，可以按照自己的想法不断去尝试。”肖俊宇说。在北京大学生命科学院攻读本科期间肖俊宇开始初步接触到结构生物学和结构基因组学，发现“在微观层面揭开一个未知蛋白的神秘面纱，是一件很有成就感的事情”，也是从那时起，他早早确立了研究结构生物学的学术目标。
在谈及自己的导师们时，肖俊宇常感叹自己是幸运的。“在利用X射线衍射法研究生物大分子结构的过程中，要‘知其然并知其所以然’还是很困难的。而密歇根大学的Zhaohui Xu老师非常注重学生的基础能力培养，在理论和实践方面都给予了我耐心的指导，让我得到了系统的训练。”
结构生物学的工作在公众眼里或许枯燥而模式化，但肖俊宇却觉得并非如此。“每个蛋白或蛋白复合体都有自己的脾气秉性，都需要深入探究和摸索。”肖俊宇介绍道，“想要解析一个蛋白或蛋白复合体的结构，必须要从既往的研究文献中汲取经验和灵感，尝试不同的实验条件和策略。甚至包括后续的计算，对各种数据的处理也有很多技巧，需要科研人员持续地投入思考，最终才能实现一个适配模型的搭建。”
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揭秘中和抗体作用机制
2020年初COVID-19疫情开始在全球肆虐，北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)主任谢晓亮院士带领团队积极投入抗疫科研工作，用最新技术努力寻找治疗手段，联合多家单位为抗击新型冠状病毒病毒贡献力量。恰值2020年春节假期，肖俊宇研究员收到谢晓亮院士的合作邀请，希望借助结构生物学的手段进一步理解高活性中和抗体的分子机制，肖俊宇研究员第一时间投入到了对新型冠状病毒中和抗体的研究。
“那段时间，无论在技术、人力上确实都面临着极大的压力。”肖俊宇回顾道，“因为疫情原因学生都还未返校，除了我自己只有一名博士后支援，我们俩就这样钻研了一段时间。”在谢晓亮院士团队发现的抗体中，一个编号为BD-368-2的抗体在活性上表现十分突出，为了进一步探寻这些高活性中和抗体的分子机制，肖俊宇课题组成功解析了BD-368-2的一系列高分辨结构，阐明了其识别spike蛋白(刺突蛋白)的机制，并发现其可与很多VH3-53/VH3-66型抗体同时结合RBD(受 体 结 合 域)。spike蛋白是新冠病毒上一种与人体细胞受体ACE2结合的蛋白，而在spike蛋白中存在一处真正与ACE2结合的关键部位即RBD。肖俊宇团队的研究结果不仅为进一步理解BD-368-2的活性机制和临床应用奠定了重要基础，也让团队萌生了针对新型冠状病毒的鸡尾酒治疗策略。肖俊宇团队认为，因为病毒蛋白同时在两个抗体识别表位出现突变的概率相对较低，与单一抗体疗法相比，鸡尾酒疗法可以避免由于单抗体的选择压力而产生的逃逸突变，从而进一步降低它们在人群中的传播。此后，由于全球范围新型冠状病毒的大范围传播，病毒突变株不断出现，抗疫科研工作受到极大挑战。肖俊宇研究员再度携手谢晓亮院士实验室，就已筛选出的可以有效中和Beta突变株的单克隆抗体进行了系统的分析，并依据结构信息分析了其组合策略和对于Delta突变株的应答情况，这些工作对突变株的候选药物分子开发给出了重要启示。
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肖俊宇研究员一直坚信，结构生物学作为一门典型的交叉学科，本质上是为了理解生物大分子的生物化学机制。博士后期间，肖俊宇师从国际生物化学领域顶尖学者Jack Dixon，在Jack Dixon实验室，学科交叉的特色体现得淋漓尽致，在Dixon实验室集结了一众不同学科和技术背景的人才。同门之间跨学科的交叉碰撞常常迸发出新的思维火花，不断丰富和拓展着肖俊宇的科研视野，也激发了他运用结构生物学技术去理解生物学中更多的未知的渴望。
2014年，肖俊宇回到母校北京大学出任生命科学学院研究员，开始分泌系统内重要蛋白特别是分泌系统内新型激酶的结构与功能研究。期间，肖俊宇系统研究了一系列人体分泌途径新型激酶家族成员，揭示了它们活性调节和底物识别的机制，并揭示了其中的一些成员的遗传突变所致人体疾病的原因，如其中一个蛋白Fam20A的变异会引起人体肾脏发育疾病。在与北大医院肾脏内科赵明辉、张宏等知名专家的一次跨学科交流中，肖俊宇获得了重要的启发，从临床角度来看，免疫领域未能突破的科研瓶颈还有很多，相关患者人数也远超此前研究的Fam20导致的疾病，本着真正从临床需求出发指导基础研究的原则，肖俊宇开始了对于免疫相关蛋白的探索。
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“结构生物学研究的一个重要目的就是能给蛋白功能解析和新药开发提供重要依据和思路，将更多基础科学发现转化到医药应用实践中。如果能为药物开发提供一些新的思路，解决一些患者的实际需求，这就是我最大的期盼”。展望未来的研究之路肖俊宇坚信：尽管科研道路上的挑战一直不断，但我们不该给自己设限，永远不要停止探求新的科学问题，永远走在追逐的道路上。
为肿瘤免疫治疗提供新理论
“杰出成就奖”获得者许琛琦研究员介绍说，免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，它能够区分“自身”和“非自身”并通过清除“非自身物质”来保护机体。免疫系统可以分为固有免疫和适应性免疫，固有免疫系统在低等动物中就开始出现，可以识别病原体所携带的特殊模式以及体内的危险信号，从而迅速地做出免疫反应。适应性免疫系统是在高等动物逐渐进化过程中出现的特殊功能系统，最大特点是能够针对不同的抗原做出高度特异性和灵敏性的免疫反应。T淋巴细胞(简称T细胞)是适应性免疫系统的主要功能细胞，在清除病原体和肿瘤细胞过程中发挥着至关重要的作用。T细胞的活性异常与肿瘤、自身免疫性疾病等多种重大疾病直接相关，因此，基于T细胞功能调控的肿瘤免疫治疗已成为治疗肿瘤的主要武器之一。虽然肿瘤免疫治疗已开始在临床上不断取得成功，但现有的基于信号转导调控的肿瘤免疫治疗方法只对部分患者有效，因此亟待发展新的方法让更多的肿瘤患者受益。
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攻读博士期间许琛琦远赴比利时做访问学者，从事电生理学的研究，在异国他乡的学习阶段免疫学深深地吸引了他。许琛琦研究员认为，免疫学非常符合中国的一个传统哲学思想——阴阳平衡，在免疫系统中各种因素间相辅相成，相生相克，彼此协作的同时，也有着巧妙的制衡。“平衡”恰恰是免疫系统的最佳状态，也是最吸引人的研究领域。”多年来，许琛琦研究员带领研究组围绕T细胞免疫应答机制、T细胞在信号调控和代谢调控两个维度开展了深入的研究，交叉利用免疫学、生物化学、生物物理学等前沿手段，揭示了T细胞发挥免疫功能的分子基础，阐明了T细胞抗原免疫应答的新机制，提出了全新的肿瘤免疫治疗理论及策略，为进一步发展肿瘤免疫治疗提供了理论基础，推动了相关免疫治疗产业的发展。
天津市肿瘤医院远程肿瘤会诊平台
, 百拇医药 许琛琦研究员介绍，T细胞在适应性免疫反应中起着关键作用，作为T细胞表面受体，T细胞受体(TCR)具备多个功能亚基。如果将细胞质膜的脂双分子层视为流动的海洋，TCR就是一艘艘漂浮在海面的“信号船”。当捕获“敌军”信号时，处于海面的胞外部分会被激活，然后通过跨膜信号转导，将胞外信号转化为胞内信号，从而触发海面下的级联反应，启动T细胞的免疫应答。许琛琦研究员关注到，在没有抗原刺激的情况下，TCR这艘“信号船”会在海洋里处于一种“静默”状态，但调控这种“静默”的因子是什么还有待揭示。在对TCR-CD3复合物的研究中，团队发现CD3ε和CD3ζ胞内区中富含正电的碱性氨基酸富集区(BRS)，会与膜的负电性磷酸酯产生静电作用，使得胞内信号域埋藏在细胞膜脂质内，屏蔽了与下游信号的联系，此时TCR的“信号船”会处于“静默”状态。 而在接收到胞外信号激活后，TCR会活化并使得钙离子通道打开，大量钙离子内流进入T细胞，从而启动后续免疫应答。此后，许琛琦研究员团队发现的磷脂/ 钙离子静电调控的广谱性，在多种免疫受体中均得到了有效的验证，在此基础上总结性提出了“膜脂及钙离子静电调控”新理论。
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作为细胞膜脂质的关键组分，胆固醇在T细胞信号转导和功能中发挥着重要作用。许琛琦研究组和李伯良研究组展开的联合研究，证明了胆固醇代谢对肿瘤免疫应答起到了关键作用，开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域。团队发现了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1，并利用其小分子抑制剂avasimibe成功调控了CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性，发现该抑制剂具有很好的抗肿瘤效应；并且avasimibe与现有的肿瘤免疫治疗临床药物anti-PD-1联用后获得了更好的疗效，这种改善T细胞功能的新方法有望作为当前免疫检查点抑制疗法的重要补充。汇集免疫学理论的诸多发现，许琛琦研究员提出了“代谢与信号联合调控”的攻关方向，期待随着对T细胞功能的基础研究进一步深入开展，将为肿瘤免疫疗法持续提供新的策略和思路，指导更多创新疗法问世。
提升免疫疗法疗效新策略
近年来，科学家利用基因工程技术为T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体(CAR)，改造后的CAR-T细胞可以精准地识别肿瘤抗原，从而“击杀”体内肿瘤细胞。CAR-T细胞指的是通过将识别肿瘤相关抗原(TAA)的单链抗体和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞，使患者T细胞表达肿瘤抗原受体，转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞，称之为CAR-T细胞。近年来，细胞免疫治疗发展迅速，特别是CAR-T在治疗血液肿瘤方面显示出了令人鼓舞的效果。但经过人工改造的CAR分子和天然的TCR分子相比，具有明显的信号缺陷，由于缺少很多调节和限制机制，CAR-T细胞往往过度“活跃”，易引发天然免疫系统大量分泌细胞因子，从而引起细胞因子风暴、神经毒性等不良反应，严重时会危及患者生命。另外，CAR-T细胞的寿命与疗法的持久性密切相关，CAR-T细胞在肿瘤微环境中寿命较短，使得疗法作用效果难以持续，成为肿瘤复发的直接原因。
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在谈及如何在人工改造的基础上进一步完善现有的免疫疗法时，许琛琦研究员表示：“我们还是要回到对TCR充分研究的基础上，追本溯源，才能进一步识别和选择性保留必要的功能，我们需要进一步理解在抗原刺激后，CD3胞内区从膜上解离下来后，磷酸化的模式。TCR的复杂性在于它有20个酪氨酸磷酸化位点，根据不同的抗原刺激，理论上能够产生220种信号传递的可能性，这一巨大的信号体量意味着能够承载非常复杂的信号传递。”许琛琦研究员团队与北京大学黄超兰研究员合作发展了绝对定量质谱方法，观察了不同CD3链上的酪氨酸磷酸化模式，发现CD3ε具有单磷酸化模式，而其他的CD3链更多是双磷酸化的模式。
CD3ε具有什么样的独特功能呢？许琛琦研究员团队进一步与美国加州大学圣地亚哥分校的惠恩夫团队合作，发现单磷酸化后的CD3ε招募了一个抑制性分子Csk。Csk会下调TCR的磷酸化水平，为TCR活化提供了一个负反馈调控，使其不会被过度活化。此外，CD3ε上的另外一个BRS区域负责招募PI3K的调节性亚基p85, 从而激活AKT信号通路，促进T细胞增殖。基于上述发现许琛琦研究员团队在传统的CAR中引入CD3ε，发现升级后不但可以提高CAR-T细胞的存活时间，而且可以提高抗肿瘤效果并减轻过多的细胞因子分泌，降低强烈副作用的发生风险，在小鼠模型中对血液肿瘤和实体肿瘤均展现了良好的治疗效果。
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在肿瘤微环境中肿瘤通过各种机制对免疫细胞进行抑制，从而发生免疫逃逸造成治疗失败。作为重要的免疫检查点，PD-1是T细胞被活化后所诱导表达的一种蛋白，如果PD-1与对应的两种配体PD-L1或PD-L2结合，T细胞活性就会受到抑制，这是人体调节免疫系统过度反应的一种方式。许多癌细胞能制造PD-1的配体，同时肿瘤微环境中的T细胞也高表达PD-1，因此PD-1信号通路在肿瘤微环境中抑制了T细胞的抗肿瘤功能。通过抑制性抗体阻断PD-1与配体的结合，就可以使T细胞得以正常工作，这种免疫检查点抑制疗法在临床上取得了巨大的成功，并于2018年获得诺贝尔生理学或医学奖。
许琛琦研究员在建立独立课题组时就开始关注到PD-1在肿瘤中异常高表达这一现象，其团队发现PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程，并且鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38。FBXO38可以给PD-1加上一种介导降解的标签，有了降解标签的PD-1会被送到细胞的回收场——蛋白酶体进行降解，由此保证PD-1维持正常水平，不影响T细胞功能的发挥。然而，在被肿瘤“包围”的T细胞中，FBXO38“活跃”程度过低，可能导致PD-1不能被正常降解，T细胞因此“受困”于那些原本应该被降解的PD-1，抗肿瘤免疫反应被抑制。团队进一步研究发现白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度，让PD-1回归“正常指标”，从而提高T细胞的抗肿瘤功能。上述研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制，有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答并设计新的肿瘤免疫治疗方法。 “尽管以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂取得了巨大的成功，但是，当前基于T细胞的癌症免疫疗法只在部分患者群体中有疗效。我们对免疫反应的很多机制还是不清晰的，使得理论上非常有效的方法实际效果难以尽如人意。因此，科学家还需要从新的角度去提升免疫疗法的效能。” 许琛琦研究员指出。
“研究得越深入，就越觉得我们对免疫学很多微观的机制依然没有研究得很透彻。从功能性研究，到机制性研究依然有很多需要翻越的高山大海。”许琛琦研究员表示，“现有的免疫疗法依然有着种种局限，希望学术界和产业界都能够继续保持现在的耐心和热情，从各自的角度去探索更好的免疫治疗方案。”许琛琦研究员说。(封面图为上海市胸科医院陆舜教授), http://www.100md.com(文图 中国医药科学 张清涵)
第十五届“药明康德生命化学研究奖”颁奖仪式2021年12月18日以线上方式成功举行，设立于2007年的“药明康德生命化学研究奖”旨在奖励从事生命化学及相关领域研究并在科研创新、成果推广及高新技术产业化等方面取得突出成就的中青年科技人才，15年来共有265位优秀科研工作者获奖，其中27位获奖者先后入选中国科学院院士或中国工程院院士。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员、北京大学生命科学学院肖俊宇研究员、中国医学科学院肿瘤医院刘芝华教授3人获颁本届“杰出成就奖”；上海市胸科医院陆舜教授凭借“肺癌精准治疗策略及新药创新体系的建立” 获颁本届“科技成果转化奖”；清华大学生命科学学院李丕龙研究员、浙江大学生命科学研究院朱永群研究员等16人获颁本届“学者奖”。本届多位获奖者的多项研究成果实现了基础研究和临床研究的前沿突破，有望为肿瘤患者带来更多更好的治疗方案。
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探索肺癌靶向治疗更优策略
肺癌是严重威胁人类健康和生命威胁的恶性肿瘤之一，根据《WHO—全球癌症负担报告(2020)》显示，全球肺癌死亡人数连续多年位列第一，而在中国肺癌的新发病例已达到年81.55万人，约占所有癌症的17.9%。在过去的数十年里陆舜教授始终奋战在临床抗癌第一线，从20世纪90年代中国肿瘤学的探索到肺部肿瘤的多学科综合治疗、靶向治疗以及免疫治疗深度研究，陆舜教授多年持续投入新药临床试验，参与新药开发，寻找肺癌精准治疗的更优策略。陆舜教授团队完成的多个新型靶向药物、免疫药物在肺癌治疗中取得的研究成果，改变了肺癌治疗指南，指导了临床实践，使晚期肺癌患者五年生存率得到显著提高。
1988年，毕业于复旦大学上海医学院(原上海医科大学)的陆舜入职上海市胸科医院，师从中国肺癌领域资深大家廖美琳。20世纪90年代前后，中国在恶性肿瘤诊疗领域仍处于“摸着石头过河”的探索阶段，陆舜跟着老师们做临床研究，成为中国第一批在国际临床研究中成长起来的医生。陆舜的从医生涯与恶性肿瘤治疗的发展轨迹有着某种程度的重合，1995年，他前往以色列特拉维夫大学医学中心进行了为期一年的肿瘤学课程培训，1996年回国后，陆舜跟随肿瘤学前辈继续学习，逐渐将中国肿瘤治疗研究与世界先进医学接轨。
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20世纪90年代中期，以铂类为基础的化疗方案给肿瘤患者带来了一定程度的生存获益，并奠定了其在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中的基石地位，陆舜将化疗比作“集束炸弹”，含有毒性的化疗药物会攻击人体内的每个细胞，在杀死癌细胞的同时也对正常细胞造成了一定伤害。但在数十年时间里，面对恶性肿瘤人类只有化疗一种手段，随着精准医学的兴起，肿瘤治疗也迫切期待着出现更为精准的治疗方式。靶向治疗此时应运而生，表皮生长因子受体(EGFR)突变成为肺癌领域第一个靶向治疗药物的经典靶点。2003年，肺癌领域第一个靶向药物酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)吉非替尼获FDA批准上市，开启了肺癌靶向治疗新时代。随后研究人员对二代EGFR-TKI药物化学结构进行了改进，除竞争性地与EGFR上ATP结合位点可逆结合外，还能与EGFR特有的氨基酸残基发生烷基化作用或共价键结合，即不可逆结合，目前，获得FDA批准上市的二代EGFR-TKI有阿法替尼和达克替尼。鉴于第一、二代EGFR-TKI治疗后患者会出现耐药情况且50%以上是由T790M突变造成，为克服这一问题全球范围多个国家开展了第三代EGFR-TKI研究。
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随着肺癌靶向精准治疗研究的深入，陆舜教授团队结合中国患者实际情况大胆探索了新的研究路径。2020年3月，由陆舜教授领衔的药物临床研究获得成功，中国首个、世界第二个肺癌第三代EGFR靶向药物阿美替尼获批上市，这是中国自主研发的第三代EGFR靶向药物，打破了晚期肺癌治疗耐药后只能依赖一种进口药的困境。此后通过重重临床试验，阿美替尼二线治疗展现出了优越的疗效和安全性并成功纳入医保，惠及到了更多的中国患者。从跟跑到领跑，陆舜教授深度参与并见证了中国肿瘤临床研究从赶潮儿到弄潮儿，甚至某些方面成为了领潮儿的整个发展历程。
“在肺癌领域，中国正处于新药临床研究的高产出时期。”陆舜教授说。
近年来，肺癌靶向治疗发展日新月异，除了EGFR等明确的治疗靶点外，越来越多突变率较低的靶点，如MET基因变异等逐渐进入了人们的视野。2021年6月22日，由陆舜团队领衔的中国自主研发的创新1.1类新药赛沃替尼获中国国家药品监督管理局批准上市，可用于治疗MET14号外显子跳跃突变阳性的晚期NSCLC患者，相关临床研究论文同期发表在国际学术期刊《柳叶刀·呼吸医学》上。其实，早在2010年陆舜教授便开始注意到MET这个靶点，当时全球尚没有任何针对它的靶向药物。从2016年11月开始，陆舜教授领衔开展了一项中国多中心临床试验，全国32家临床研究中心共入组70名患者，患者客观缓解率达到49.2%，无进展生存期6.8个月，最长生存期超过4年，这些疗效数据证实了赛沃替尼的治疗起效迅速、缩瘤效果好、持续时间长，而且治疗的副作用比较小。赛沃替尼作为一款创新药物临床研发进展迅速，在Ⅱ期研究数据公布后不久紧接着被纳入优先审评并于2021年6月获批。赛沃替尼的获批不仅填补了中国此类靶向药的空白，而且有望成为第一个代表中国走向世界的肺癌靶向创新药物。
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双免疗法为患者带来生存获益
除肺癌外陆舜教授还将视线聚焦在了更凶险、更罕见的一种疾病——恶性胸膜间皮瘤，早在15年前，陆舜教授就跟随中国肺癌专家廖美琳编写了中国第一部相关专著《恶性胸膜间皮瘤》。恶性胸膜间皮瘤虽然罕见，但恶性程度极高，大部分患者在确诊时已是晚期或发生转移，表现为胸壁塌陷、剧烈胸痛，最终导致多脏器衰竭，危及生命。近年来我国恶性胸膜间皮瘤发病率持续上升，但该病患者无法进行手术，只能依靠化疗，由于种种原因，恶性胸膜间皮瘤的治疗效果和预后一直不尽如人意，患者中位生存期只有1年左右，五年生存率不足10%。
随着肿瘤免疫治疗药物CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂的获批，免疫治疗开始在多个瘤种的治疗中获得成功，肿瘤进入免疫治疗时代。为了打破恶性胸膜间皮瘤临床治疗困局，陆舜教授带领团队积极参与全球多中心临床研究，与国际同步开展患者入组工作与对照试验，旨在为CTLA-4单抗联合PD-1单抗治疗恶性胸膜间皮瘤新疗法提供循证医学证据。在陆舜教授团队和患者的共同努力下，CTLA-4单抗联合PD-1单抗在恶性胸膜间皮瘤患者中的疗效得以证实，2021年6月，中国首个恶性胸膜间皮瘤“双免疫”疗法获批，打破了15年来恶性胸膜间皮瘤无新药可治的僵局。这一新的联合免疫治疗方法使患者总生存期翻番，有望成为恶性胸膜间皮瘤新的标准治疗模式，同时，“双免疫”疗法也展现出了为其他瘤种患者带来长期生存获益的潜力。陆舜教授表示，如果靶向治疗是“精准制导”，免疫治疗则更像是让普通人“揭竿起义”的治疗方法，而双免疫治疗类似于直拳和勾拳的组合拳动作。当医生手中握着的武器越来越多时，患者生存的希望才能最大程度被点亮。
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除临床以外，陆舜教授也将精力投入到了科研和教学之中，在他看来三者之间是有机统一、相辅相成的关系。“我首先是一名医生，临床是我的立足根本。”陆舜生动地将临床与科研的关系比作现货和期货，“但只有现货、没有期货是没有未来的，只有将临床经验上升到理论高度，注重科研成果的转化，才能促进更多人受益。”
医学的发展与突破从不是一代人之功。人类持续不断地与癌症作斗争，离不开一代又一代的传承。“我们的工作是团队性的工作，不可能是一个人在战斗，因此教学和传承也非常重要。”陆舜教授表示。33年前，他在廖美琳教授的指导下学习、研讨；如今，尽全力培养下一代也是他工作中重要的一部分。
谈及未来医学发展，陆舜教授充满期待：“我们现在处在一个相对发展较好的时代，有足够的经济实力去保证更多生物医药研发的投入。我们也相信可以探索出更好的科学疗法改变患者的命运，不久的将来有可能把肺癌作为一种慢性病来管理，让患者活得更久，活得更有质量。”
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为药物设计提供新路径
结构生物学是利用解构的办法，在原子、分子水平上看清楚蛋白质等大分子的精细结构和工作机制，并通过深入理解这些大分子如何在生命活动中进行工作，不断探索和研究生命现象的本质。结构生物学是20世纪最伟大的科学成就之一，标志着人类距离生命起源和遗传核心的生命本质又迈进了一步。在“杰出成就奖”获得者肖俊宇研究员看来，结构生物学正是生命科学研究中“最有力的工具”之一，面对不断涌现出来的新的科学问题，通过结构生物学手段从微观视角探索生命的本真从而获得新的启示，将为生物学研究打开新的大门，引领新的方向。肖俊宇研究员通过生物化学和结构生物学手段研究了与人体疾病密切相关的蛋白分子，尤其在激酶和免疫球蛋白(Ig)方向取得了重要贡献，在免疫球蛋白IgA和IgM的分子组装、黏膜运转和细菌蛋白识别以及新型冠状病毒中和抗体的分子机制解析上取得了突出成绩。
Ig是一种抗体，属于免疫活性分子中的一类。人体内抗体种类丰富，临床中最常见的是IgG抗体，也是血液中含量最高的一种抗体。通常，大分子药物主要是以IgG的形式进行开发，但实际上根据重链基因的不同人体内还有IgA、IgM、IgD、IgE等免疫球蛋白形式，这些免疫球蛋白在不同的场合发挥功能，其中IgM和IgA作为两类重要的免疫球蛋白，在人体免疫系统中发挥着重要作用。IgM是体液免疫的“第一道防线”, 也可以被分泌到黏膜上发挥功能，IgA则是黏膜上最为主要的抗体。不同于包括IgG在内的其他免疫球蛋白，IgM和IgA均以多聚体的形式发挥功能。
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近年来，肖俊宇研究员课题组系统研究了IgM和IgA组装、转运以及与病原体蛋白的相互作用，通过单颗粒冷冻电镜技术，首次解析了人源IgM-Fc五聚体/J链/分泌组分三元复合体的高分辨率结构。这一工作颠覆了业内对IgM五聚体的传统理解，阐明了J蛋白调节IgM和IgA多聚化的分子机制，揭示了pIgR特异性识别并转运IgM和IgA的基础。这些发现不仅为深入理解IgM和IgA的生物学功能奠定了基础，同时更对基于IgM和IgA抗体的药物设计提供了重要参考。
2020年，肖俊宇研究员课题组对IgM和lgA的结构解析成果分别发表于Science和Cell Research等国际顶级期刊，引起了业内的广泛关注。在同期的Science杂志中，同时在线发表了来自Genentech公司关于分泌型IgA的结构研究，与肖俊宇课题组的成果相互映衬，互为补充，展现了分泌型免疫球蛋白在医药产业中潜在的巨大应用价值。
“尽管IgG本身的工艺化流程非常成熟，尤其近年来双特异性抗体等新形式分子陆续出现，但从蛋白结构的角度分析IgM和IgA在总亲和力上仍具有明显的优势，并且可以在人体黏膜上发挥功能。”肖俊宇表示，“科学研究要做的，就是要找到能够发挥这些蛋白分子优势的疾病领域和应用场景。实际上在对于癌症和新型冠状病毒肺炎(COVID-19)的研究中，科学家们已经在尝试这些思路。”
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生物学的研究是理性的，尤其是在对精密性要求格外严苛的结构生物学领域。但是，对肖俊宇而言，最初走上生命科学研究道路时却有一定的偶然性。“高考之前填报志愿时，老师提示了我几个应该关注的领域，当时受限于眼界，对哪个领域的了解都不是特别多，只是感觉自己对生物学会更有兴趣。现在想来也是比较幸运，我确实喜欢科研的自由自在，可以按照自己的想法不断去尝试。”肖俊宇说。在北京大学生命科学院攻读本科期间肖俊宇开始初步接触到结构生物学和结构基因组学，发现“在微观层面揭开一个未知蛋白的神秘面纱，是一件很有成就感的事情”，也是从那时起，他早早确立了研究结构生物学的学术目标。
在谈及自己的导师们时，肖俊宇常感叹自己是幸运的。“在利用X射线衍射法研究生物大分子结构的过程中，要‘知其然并知其所以然’还是很困难的。而密歇根大学的Zhaohui Xu老师非常注重学生的基础能力培养，在理论和实践方面都给予了我耐心的指导，让我得到了系统的训练。”
结构生物学的工作在公众眼里或许枯燥而模式化，但肖俊宇却觉得并非如此。“每个蛋白或蛋白复合体都有自己的脾气秉性，都需要深入探究和摸索。”肖俊宇介绍道，“想要解析一个蛋白或蛋白复合体的结构，必须要从既往的研究文献中汲取经验和灵感，尝试不同的实验条件和策略。甚至包括后续的计算，对各种数据的处理也有很多技巧，需要科研人员持续地投入思考，最终才能实现一个适配模型的搭建。”
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揭秘中和抗体作用机制
2020年初COVID-19疫情开始在全球肆虐，北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)主任谢晓亮院士带领团队积极投入抗疫科研工作，用最新技术努力寻找治疗手段，联合多家单位为抗击新型冠状病毒病毒贡献力量。恰值2020年春节假期，肖俊宇研究员收到谢晓亮院士的合作邀请，希望借助结构生物学的手段进一步理解高活性中和抗体的分子机制，肖俊宇研究员第一时间投入到了对新型冠状病毒中和抗体的研究。
“那段时间，无论在技术、人力上确实都面临着极大的压力。”肖俊宇回顾道，“因为疫情原因学生都还未返校，除了我自己只有一名博士后支援，我们俩就这样钻研了一段时间。”在谢晓亮院士团队发现的抗体中，一个编号为BD-368-2的抗体在活性上表现十分突出，为了进一步探寻这些高活性中和抗体的分子机制，肖俊宇课题组成功解析了BD-368-2的一系列高分辨结构，阐明了其识别spike蛋白(刺突蛋白)的机制，并发现其可与很多VH3-53/VH3-66型抗体同时结合RBD(受 体 结 合 域)。spike蛋白是新冠病毒上一种与人体细胞受体ACE2结合的蛋白，而在spike蛋白中存在一处真正与ACE2结合的关键部位即RBD。肖俊宇团队的研究结果不仅为进一步理解BD-368-2的活性机制和临床应用奠定了重要基础，也让团队萌生了针对新型冠状病毒的鸡尾酒治疗策略。肖俊宇团队认为，因为病毒蛋白同时在两个抗体识别表位出现突变的概率相对较低，与单一抗体疗法相比，鸡尾酒疗法可以避免由于单抗体的选择压力而产生的逃逸突变，从而进一步降低它们在人群中的传播。此后，由于全球范围新型冠状病毒的大范围传播，病毒突变株不断出现，抗疫科研工作受到极大挑战。肖俊宇研究员再度携手谢晓亮院士实验室，就已筛选出的可以有效中和Beta突变株的单克隆抗体进行了系统的分析，并依据结构信息分析了其组合策略和对于Delta突变株的应答情况，这些工作对突变株的候选药物分子开发给出了重要启示。
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肖俊宇研究员一直坚信，结构生物学作为一门典型的交叉学科，本质上是为了理解生物大分子的生物化学机制。博士后期间，肖俊宇师从国际生物化学领域顶尖学者Jack Dixon，在Jack Dixon实验室，学科交叉的特色体现得淋漓尽致，在Dixon实验室集结了一众不同学科和技术背景的人才。同门之间跨学科的交叉碰撞常常迸发出新的思维火花，不断丰富和拓展着肖俊宇的科研视野，也激发了他运用结构生物学技术去理解生物学中更多的未知的渴望。
2014年，肖俊宇回到母校北京大学出任生命科学学院研究员，开始分泌系统内重要蛋白特别是分泌系统内新型激酶的结构与功能研究。期间，肖俊宇系统研究了一系列人体分泌途径新型激酶家族成员，揭示了它们活性调节和底物识别的机制，并揭示了其中的一些成员的遗传突变所致人体疾病的原因，如其中一个蛋白Fam20A的变异会引起人体肾脏发育疾病。在与北大医院肾脏内科赵明辉、张宏等知名专家的一次跨学科交流中，肖俊宇获得了重要的启发，从临床角度来看，免疫领域未能突破的科研瓶颈还有很多，相关患者人数也远超此前研究的Fam20导致的疾病，本着真正从临床需求出发指导基础研究的原则，肖俊宇开始了对于免疫相关蛋白的探索。
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“结构生物学研究的一个重要目的就是能给蛋白功能解析和新药开发提供重要依据和思路，将更多基础科学发现转化到医药应用实践中。如果能为药物开发提供一些新的思路，解决一些患者的实际需求，这就是我最大的期盼”。展望未来的研究之路肖俊宇坚信：尽管科研道路上的挑战一直不断，但我们不该给自己设限，永远不要停止探求新的科学问题，永远走在追逐的道路上。
为肿瘤免疫治疗提供新理论
“杰出成就奖”获得者许琛琦研究员介绍说，免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，它能够区分“自身”和“非自身”并通过清除“非自身物质”来保护机体。免疫系统可以分为固有免疫和适应性免疫，固有免疫系统在低等动物中就开始出现，可以识别病原体所携带的特殊模式以及体内的危险信号，从而迅速地做出免疫反应。适应性免疫系统是在高等动物逐渐进化过程中出现的特殊功能系统，最大特点是能够针对不同的抗原做出高度特异性和灵敏性的免疫反应。T淋巴细胞(简称T细胞)是适应性免疫系统的主要功能细胞，在清除病原体和肿瘤细胞过程中发挥着至关重要的作用。T细胞的活性异常与肿瘤、自身免疫性疾病等多种重大疾病直接相关，因此，基于T细胞功能调控的肿瘤免疫治疗已成为治疗肿瘤的主要武器之一。虽然肿瘤免疫治疗已开始在临床上不断取得成功，但现有的基于信号转导调控的肿瘤免疫治疗方法只对部分患者有效，因此亟待发展新的方法让更多的肿瘤患者受益。
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攻读博士期间许琛琦远赴比利时做访问学者，从事电生理学的研究，在异国他乡的学习阶段免疫学深深地吸引了他。许琛琦研究员认为，免疫学非常符合中国的一个传统哲学思想——阴阳平衡，在免疫系统中各种因素间相辅相成，相生相克，彼此协作的同时，也有着巧妙的制衡。“平衡”恰恰是免疫系统的最佳状态，也是最吸引人的研究领域。”多年来，许琛琦研究员带领研究组围绕T细胞免疫应答机制、T细胞在信号调控和代谢调控两个维度开展了深入的研究，交叉利用免疫学、生物化学、生物物理学等前沿手段，揭示了T细胞发挥免疫功能的分子基础，阐明了T细胞抗原免疫应答的新机制，提出了全新的肿瘤免疫治疗理论及策略，为进一步发展肿瘤免疫治疗提供了理论基础，推动了相关免疫治疗产业的发展。
天津市肿瘤医院远程肿瘤会诊平台
, 百拇医药 许琛琦研究员介绍，T细胞在适应性免疫反应中起着关键作用，作为T细胞表面受体，T细胞受体(TCR)具备多个功能亚基。如果将细胞质膜的脂双分子层视为流动的海洋，TCR就是一艘艘漂浮在海面的“信号船”。当捕获“敌军”信号时，处于海面的胞外部分会被激活，然后通过跨膜信号转导，将胞外信号转化为胞内信号，从而触发海面下的级联反应，启动T细胞的免疫应答。许琛琦研究员关注到，在没有抗原刺激的情况下，TCR这艘“信号船”会在海洋里处于一种“静默”状态，但调控这种“静默”的因子是什么还有待揭示。在对TCR-CD3复合物的研究中，团队发现CD3ε和CD3ζ胞内区中富含正电的碱性氨基酸富集区(BRS)，会与膜的负电性磷酸酯产生静电作用，使得胞内信号域埋藏在细胞膜脂质内，屏蔽了与下游信号的联系，此时TCR的“信号船”会处于“静默”状态。 而在接收到胞外信号激活后，TCR会活化并使得钙离子通道打开，大量钙离子内流进入T细胞，从而启动后续免疫应答。此后，许琛琦研究员团队发现的磷脂/ 钙离子静电调控的广谱性，在多种免疫受体中均得到了有效的验证，在此基础上总结性提出了“膜脂及钙离子静电调控”新理论。
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作为细胞膜脂质的关键组分，胆固醇在T细胞信号转导和功能中发挥着重要作用。许琛琦研究组和李伯良研究组展开的联合研究，证明了胆固醇代谢对肿瘤免疫应答起到了关键作用，开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域。团队发现了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1，并利用其小分子抑制剂avasimibe成功调控了CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性，发现该抑制剂具有很好的抗肿瘤效应；并且avasimibe与现有的肿瘤免疫治疗临床药物anti-PD-1联用后获得了更好的疗效，这种改善T细胞功能的新方法有望作为当前免疫检查点抑制疗法的重要补充。汇集免疫学理论的诸多发现，许琛琦研究员提出了“代谢与信号联合调控”的攻关方向，期待随着对T细胞功能的基础研究进一步深入开展，将为肿瘤免疫疗法持续提供新的策略和思路，指导更多创新疗法问世。
提升免疫疗法疗效新策略
近年来，科学家利用基因工程技术为T细胞装上特异性识别肿瘤抗原的嵌合型抗原受体(CAR)，改造后的CAR-T细胞可以精准地识别肿瘤抗原，从而“击杀”体内肿瘤细胞。CAR-T细胞指的是通过将识别肿瘤相关抗原(TAA)的单链抗体和胞内信号域“免疫受体酪氨酸活化基序”在体外进行基因重组，生成重组质粒，再在体外通过转染技术转染到患者的T细胞，使患者T细胞表达肿瘤抗原受体，转染后经过纯化和大规模扩增后的T细胞，称之为CAR-T细胞。近年来，细胞免疫治疗发展迅速，特别是CAR-T在治疗血液肿瘤方面显示出了令人鼓舞的效果。但经过人工改造的CAR分子和天然的TCR分子相比，具有明显的信号缺陷，由于缺少很多调节和限制机制，CAR-T细胞往往过度“活跃”，易引发天然免疫系统大量分泌细胞因子，从而引起细胞因子风暴、神经毒性等不良反应，严重时会危及患者生命。另外，CAR-T细胞的寿命与疗法的持久性密切相关，CAR-T细胞在肿瘤微环境中寿命较短，使得疗法作用效果难以持续，成为肿瘤复发的直接原因。
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在谈及如何在人工改造的基础上进一步完善现有的免疫疗法时，许琛琦研究员表示：“我们还是要回到对TCR充分研究的基础上，追本溯源，才能进一步识别和选择性保留必要的功能，我们需要进一步理解在抗原刺激后，CD3胞内区从膜上解离下来后，磷酸化的模式。TCR的复杂性在于它有20个酪氨酸磷酸化位点，根据不同的抗原刺激，理论上能够产生220种信号传递的可能性，这一巨大的信号体量意味着能够承载非常复杂的信号传递。”许琛琦研究员团队与北京大学黄超兰研究员合作发展了绝对定量质谱方法，观察了不同CD3链上的酪氨酸磷酸化模式，发现CD3ε具有单磷酸化模式，而其他的CD3链更多是双磷酸化的模式。
CD3ε具有什么样的独特功能呢？许琛琦研究员团队进一步与美国加州大学圣地亚哥分校的惠恩夫团队合作，发现单磷酸化后的CD3ε招募了一个抑制性分子Csk。Csk会下调TCR的磷酸化水平，为TCR活化提供了一个负反馈调控，使其不会被过度活化。此外，CD3ε上的另外一个BRS区域负责招募PI3K的调节性亚基p85, 从而激活AKT信号通路，促进T细胞增殖。基于上述发现许琛琦研究员团队在传统的CAR中引入CD3ε，发现升级后不但可以提高CAR-T细胞的存活时间，而且可以提高抗肿瘤效果并减轻过多的细胞因子分泌，降低强烈副作用的发生风险，在小鼠模型中对血液肿瘤和实体肿瘤均展现了良好的治疗效果。
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在肿瘤微环境中肿瘤通过各种机制对免疫细胞进行抑制，从而发生免疫逃逸造成治疗失败。作为重要的免疫检查点，PD-1是T细胞被活化后所诱导表达的一种蛋白，如果PD-1与对应的两种配体PD-L1或PD-L2结合，T细胞活性就会受到抑制，这是人体调节免疫系统过度反应的一种方式。许多癌细胞能制造PD-1的配体，同时肿瘤微环境中的T细胞也高表达PD-1，因此PD-1信号通路在肿瘤微环境中抑制了T细胞的抗肿瘤功能。通过抑制性抗体阻断PD-1与配体的结合，就可以使T细胞得以正常工作，这种免疫检查点抑制疗法在临床上取得了巨大的成功，并于2018年获得诺贝尔生理学或医学奖。
许琛琦研究员在建立独立课题组时就开始关注到PD-1在肿瘤中异常高表达这一现象，其团队发现PD-1在正常的T细胞中存在一个快速降解过程，并且鉴定了其中起关键作用的蛋白质分子FBXO38。FBXO38可以给PD-1加上一种介导降解的标签，有了降解标签的PD-1会被送到细胞的回收场——蛋白酶体进行降解，由此保证PD-1维持正常水平，不影响T细胞功能的发挥。然而，在被肿瘤“包围”的T细胞中，FBXO38“活跃”程度过低，可能导致PD-1不能被正常降解，T细胞因此“受困”于那些原本应该被降解的PD-1，抗肿瘤免疫反应被抑制。团队进一步研究发现白介素2可以恢复FBXO38的“活跃”度，让PD-1回归“正常指标”，从而提高T细胞的抗肿瘤功能。上述研究阐明了重要药物靶点PD-1的新调控机制，有助于研究人员更好地理解肿瘤免疫应答并设计新的肿瘤免疫治疗方法。 “尽管以PD-1为代表的免疫检查点抑制剂取得了巨大的成功，但是，当前基于T细胞的癌症免疫疗法只在部分患者群体中有疗效。我们对免疫反应的很多机制还是不清晰的，使得理论上非常有效的方法实际效果难以尽如人意。因此，科学家还需要从新的角度去提升免疫疗法的效能。” 许琛琦研究员指出。
“研究得越深入，就越觉得我们对免疫学很多微观的机制依然没有研究得很透彻。从功能性研究，到机制性研究依然有很多需要翻越的高山大海。”许琛琦研究员表示，“现有的免疫疗法依然有着种种局限，希望学术界和产业界都能够继续保持现在的耐心和热情，从各自的角度去探索更好的免疫治疗方案。”许琛琦研究员说。(封面图为上海市胸科医院陆舜教授), http://www.100md.com(文图 中国医药科学 张清涵)