林司杭 周文斌

    暨南大学第二临床医学院 深圳市人民医院甲乳外科，广东深圳 518020

    BRCA1/2基因突变可以导致乳腺癌、卵巢癌等风险增加。BRCA1和BRCA2突变携带者患乳腺癌累积风险分别为72%和69%，对侧乳腺癌累积发病率分别高达83%和62%；15%～22%的卵巢癌由BRCA1/2基因突变导致，且终身危险度由1%～2%升至60%～70%；BRCA1/2突变携带者的一级亲属患前列腺癌风险是正常人群1.7倍；故BRCA1/2基因检测对癌症的早期发现、预后等有重要意义[1]。

    目前携有BRCA突变癌症患者可从铂类药物及腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂等获益。研究表明铂类药物可延长BRCA突变携带者的无进展生存期。携带BRCA1/2胚系突变的三阴性乳腺癌患者对铂类药物较敏感，而对紫杉醇类药物有抗性。在Ⅲ期试验中，发现BRCA1/2胚系突变的三阴性乳腺癌患者对铂类药物客观反应率及无进展生存期均高于紫杉醇。2018年1月美国批准奥拉帕尼(Olaparib)治疗携带BRCA突变的人表皮生长因子受体2(epidermal growth factor receptor 2，HER-2)阴性的转移性乳腺癌。Ⅲ期临床试验发现奥拉帕尼组可降低携有BRCA1/2突变的转移性激素受体阳性或三阴性乳腺癌患者42%的疾病进展风险、延长无进展生存期约2.8个月[2-3]。

    BRCA1/2基因检测技术历经了低通量的第一代测序、高通量二代测序，再到如今单分子第三代测序。三代测序在不同时代背景下开发出来，有各自优缺点。第一代测序尽管有成本高、低通量、应用局限等缺点，但目前仍为基因检测金标准。二代测序则弥补一代测序的不足，具备测序速度快、通量高等优势。但也存在短读长的技术短板。三代测序最大特点是能单分子测序，具有读长变长、测序时间减少等优势。且不需进行PCR扩增，这能有效避免PCR偏好性导致的错误测序[4-5]。

    对于BRCA突变阳性患者，由于国内外人群特征、医疗水平、临床指南不同等原因，导致BRCA1/2基因检测应用有所差异。笔者将综合阐述当前BRCA基因应用的最新进展，从而可以更好地为精准医疗服务。

    1 BRCA1/2变异测序技术的发展历程

    在过去的20年内，每一代基因测序在规模、通量等都有了极大的发展。1975年Frederick Sanger发明的“双脱氧链终止法”及Walter Gilbert在1977年提出的“化学测序法”，意味着第一代测序出现 ......