王玉如 刘晓敏 卢忠秋 兰公剑

    南京正大天晴制药有限公司，江苏南京 210046

    维格列汀属于高选择的二肽基肽酶4抑制剂的口服降糖药物，临床用于2型糖尿病患者的治疗，可有效调节血糖水平，改善胰岛功能，降低糖尿病心血管并发症发生的风险，具有不良反应少和安全性高等优点[1-3]。在维格列汀合成工艺中用到了4-二甲氨基吡啶，该杂质含有警示结构芳香杂环，属于潜在遗传毒性杂质[4]。遗传毒性杂质在微量的水平下可诱导DNA发生突变，具有潜在致癌性，威胁人类的健康[4-7]，已被广泛关注及严格控制。因此有必要建立一种维格列汀中4-二甲氨基吡啶的检测方法。目前国内外关于4-二甲氨基吡啶检测的研究较少，对维格列汀中4-二甲氨基吡啶的测定尚未见报道[8-10]。根据欧洲EMA、美国FDA、国际药品注册技术协调会议(ICH)和《中华人民共和国药典(四部)》关于基因毒性杂质的指导原则等要求[11-13]，遗传毒性杂质的毒理学关注阈 值(threshold of toxicological concern，TTC)为1.5 μg/d。维格列汀制剂一般日最大使用剂量为100 mg，所以维格列汀中4-二甲氨基吡啶的限度为15 ppm，为从严控制，将限度定为11 ppm，限度较低，液相色谱方法达不到灵敏度要求。液相色谱-质谱联用技术具有分析速度快、灵敏度高及结果准确可靠等特点[14-16]，可以满足痕量杂质检测的要求。本研究首次建立了超高效液相色谱串联质谱法(ultra high performance liquid chromatographymass spectrometry，UPLC-MS/MS) ......