N6-腺苷酸甲基化修饰及其在肝脏疾病中的作用概述
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王子硕 徐晓军中国药科大学药物科学研究院,江苏南京 210009
N6-腺苷酸甲基化(N6-methyladenosine,m6A)修饰是指在腺苷酸的第六位氮原子上添加一个甲基基团[1],它由一系列调节因子催化,这些调节因子相互作用,共同发挥生物学作用。m6A修饰影响着核糖核酸(ribonucleic acid,RNA)的衰变、转录、剪接、输出、翻译、定位和稳定性等生物学过程,调节下游信号通路和生理功能[2-4]。然而,目前这些研究仍然不能全面揭示m6A修饰的深奥秘密,尤其是在肝脏相关疾病中的生理病理作用,包括非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)等。肝脏是病理生理过程中的一个重要器官,具有广泛的功能,包括营养代谢、解毒、蛋白质合成和消化所需的生化物质的产生。m6A修饰高度调节肝功能和肝病的发展。本文旨在总结已鉴定的m6A修饰调节因子及其在肝脏疾病发生过程中的作用,包括肝脏脂质代谢相关疾病(NAFLD、NASH)和HCC等。
1 m6A修饰简介
m6A修饰是一种动态且可逆的事件,可以在时间及空间上以不同形式进行双向调节。作为最丰富的转录后修饰,它由一系列调节因子催化,包括甲基化酶、去甲基化酶和特定的RNA阅读蛋白(结合蛋白)[5]。其中m6A甲基转移酶也称为“writers”,负责诱导RNA发生m6A修饰[6];m6A去甲基化酶也称为“erasers”,负责直接去除发生甲基化RNA的m6A修饰[7];特定的RNA阅读蛋白也称为“readers”,负责特异性识别m6A修饰的RNA的不同子集[8]或与m6A基序结合,赋予特定的表型结果[9]。通常m6A修饰各调节因子相互作用,并与其他组件形成一个大型复合体发挥作用,如甲基化酶发挥甲基化作用需要依赖于阅读蛋白[6]。这种相互作用涉及多种生理功能和过程,在细胞增殖、脂质代谢、NAFLD、NASH、肿瘤发生和转移中发挥着独特的作用。
2 m6A修饰调节因子
2.1 m6A甲基化酶
m6A甲基化酶主要包括甲基转移酶3(methyltransferase like 3,METTL3)、甲基转移酶14(methyltransferase like 14,METTL14)、“Wilms”肿瘤1相关蛋白(wilms tumor 1-associated protein ......
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