王子硕 徐晓军

    中国药科大学药物科学研究院，江苏南京 210009

    N6-腺苷酸甲基化(N6-methyladenosine，m6A)修饰是指在腺苷酸的第六位氮原子上添加一个甲基基团[1]，它由一系列调节因子催化，这些调节因子相互作用，共同发挥生物学作用。m6A修饰影响着核糖核酸(ribonucleic acid，RNA)的衰变、转录、剪接、输出、翻译、定位和稳定性等生物学过程，调节下游信号通路和生理功能[2-4]。然而，目前这些研究仍然不能全面揭示m6A修饰的深奥秘密，尤其是在肝脏相关疾病中的生理病理作用，包括非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)等。肝脏是病理生理过程中的一个重要器官，具有广泛的功能，包括营养代谢、解毒、蛋白质合成和消化所需的生化物质的产生。m6A修饰高度调节肝功能和肝病的发展。本文旨在总结已鉴定的m6A修饰调节因子及其在肝脏疾病发生过程中的作用，包括肝脏脂质代谢相关疾病(NAFLD、NASH)和HCC等。

    1 m6A修饰简介

    m6A修饰是一种动态且可逆的事件，可以在时间及空间上以不同形式进行双向调节。作为最丰富的转录后修饰，它由一系列调节因子催化，包括甲基化酶、去甲基化酶和特定的RNA阅读蛋白(结合蛋白)[5]。其中m6A甲基转移酶也称为“writers”，负责诱导RNA发生m6A修饰[6]；m6A去甲基化酶也称为“erasers”，负责直接去除发生甲基化RNA的m6A修饰[7]；特定的RNA阅读蛋白也称为“readers”，负责特异性识别m6A修饰的RNA的不同子集[8]或与m6A基序结合，赋予特定的表型结果[9]。通常m6A修饰各调节因子相互作用，并与其他组件形成一个大型复合体发挥作用，如甲基化酶发挥甲基化作用需要依赖于阅读蛋白[6]。这种相互作用涉及多种生理功能和过程，在细胞增殖、脂质代谢、NAFLD、NASH、肿瘤发生和转移中发挥着独特的作用。

    2 m6A修饰调节因子

    2.1 m6A甲基化酶

    m6A甲基化酶主要包括甲基转移酶3(methyltransferase like 3，METTL3)、甲基转移酶14(methyltransferase like 14，METTL14)、“Wilms”肿瘤1相关蛋白(wilms tumor 1-associated protein ......