2.2 临床医学对硬皮病的生理病理的认识 硬皮病的病理生理变化复杂多样，免疫活化、炎症、血管功能不良和纤维化是该病的3个主要的生理病理过程，通过生物信号网络互相关联。

    硬皮病的早期病变是血管功能不良、血管过度收缩，继而出现血管内膜内皮细胞和平滑肌增殖。纤维母细胞活化产生细胞外基质，最终导致小血管闭塞。此外，毛细血管密度降低，血管生成能力差，血管的减少不能代偿。

    硬皮病在病变的过程中皮肤存在多种刺激血管的因素，如缺氧、血管内皮生长因子水平增高，但是研究表明，组织中没有新的血管形成；相反，慢性无节制的表达，血管内皮的生长因子反而会使新生血管功能不良，血管病变伴内皮细胞因子活化是第一个病理表现，内皮细胞附着在血管壁上是血液和细胞外组织的一个重要界面，它有多种内分泌功能，如调节血管和血小板的功能和参与血管重构。各种因素包括缺氧、机械应力、炎症都可引起内皮细胞的损害，导致信号分子水平发生改变(一氧化氮和内皮素)，白细胞粘连增加，新血管生成和细胞因子释放。

    由于内皮细胞的损伤，会促使内皮素的释放。人体内的内皮素是一种很强的血管收缩剂，这个因素在硬皮病发病中起着很重要的作用。内皮素对纤维母细胞有促进分裂的作用，能诱导纤维母细胞合成细胞外基质，抑制胶原酶的生成，减少细胞外基质的分解，还可以增加纤维母细胞表达细胞间黏附分子-1，增强纤维母细胞-白细胞的相互作用。转移因子β可刺激内皮素的分泌，内皮素和转移生长因子都可刺激结缔组织生长因子 ......