甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的不良反应综述(1)
【摘 要】 甲氨蝶呤作为类风湿关节炎的核心治疗药物，在减轻症状和体征、减少致残及延缓影像学结构破坏等方面优于其他慢性抗风湿药，虽效优价廉；但因个体对其敏感性和耐受性的差异，可引起严重的不良反应。就甲氨蝶呤在RA治疗中的不良反应、处置方法及预防措施做出总结。
【关键词】 关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；不良反应；防治；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.02.021
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，基本病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，软骨和骨破坏，最终导致关节畸形。RA主要治疗目的在于控制病情，改善关节功能和预
后[1]。甲氨蝶呤(MTX)是RA治疗的基石，运用于RA治疗近三十年来，在早期抑制炎症反应、持续控制病情方面发挥巨大作用，欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会均把MTX定位于早期RA治疗的首选用药。MTX对二氢叶酸还原酶具有强大的抑制作用，阻止二氢叶酸转变成四氢叶酸，从而使脱氧胸苷酸合成受阻，DNA合成障碍。MTX通过直接抑制免疫炎症反应和滑膜细胞增生产生抗风湿作用；MTX进入细胞后的代谢产物多聚谷氨酸化甲氨蝶呤(MTXPG)能够产生后续的治疗作用，同时，MTXPG蓄积会造成相应的细胞毒作用，尤其是有肝肾功能不全、胸腔积液或腹腔积液的患者，其清除率明显减缓，加之个体耐受性和敏感性差异，可能产生严重不良反应。近年来，对MTXPG浓度与药物临床疗效和副作用关系，基因多态性与MTXPG浓度的研究越来越多，为MTX副作用的防治提供了新思路。
1 MTX不良反应发生率
MTX治疗RA的不良反应发生率国内外尚无统一数据报道，但病例研究及个案报道并不鲜见。有文献报道，MTX致口腔和胃肠黏膜炎的发生率为20%～25%[2]。Grove等[3]通过对2170例RA患者研究发现，MTX是耐受性最好的慢作用抗风湿药；但长期每周1次的服用方法具有误服或医源性错误的高风险，造成严重不良反应甚至危及生命。胡爱平等[4]报道MTX治疗325例RA患者，有111例(34.2%)发生不良反应，其中43例(13.2%)患者停药，肝酶升高者多见。赵遐等[5]回顾性分析5例运用MTX发生不良反应的RA患者，5例出现口腔黏膜溃烂，2例口腔出血，1例便血，2例腹泻，1例皮肤破溃、瘀斑，1例全身散在皮疹伴瘙痒，4例骨髓抑制，2例肝功能损伤。
2 MTX常见不良反应及应对措施
2.1 骨髓抑制 剂量 > 每周20 mg或剂量 < 每周10 mg但长期使用者出现的严重不良反应，表现为白细胞或血小板降低，甚至全血细胞降低，引起贫血、皮肤黏膜或内脏出血，合并严重感染者可危及生命。
2.1.1 血小板降低 应减少活动及碰撞，当血小板计数 < 100×109·L-1时，则停用MTX；血小板计数 < 50×109·L-1时，自发出血倾向风险较大，应及时输注血小板，并加以利血生、集落刺激因
子等。
2.1.2 白细胞减少 白细胞计数> 2.0×109·L-1时，可口服生白制剂； < 2.0×109·L-1时，加粒细胞集落刺激因子；白细胞计数1.0～2.0×109·L-1者MTX减量， < 1.0×109·L-1则停用，合并感染时积极选用广谱抗生素。
2.2 黏膜损伤 口腔黏膜溃疡、口腔炎或肛周黏膜溃疡时加服叶酸片，进行口腔或肛周护理，保持清洁，以甲酰四氢叶酸钙溶于生理盐水局部治疗；出血者皮下注射重组人白细胞介素-11，或以中药制剂灌肠治疗。腹痛、腹泻、恶心、呕吐时加黏膜保护剂；胃肠道出血时应禁食，保护黏膜，口服凝血酶，静脉高营养补液，严重出血时输血治疗；胃肠穿孔时积极行外科手术。
2.3 肝毒性 多数肝功能损害在停药后可恢复正常，处理不及时则造成严重肝细胞损伤且不可逆。检查肝功能异常时，予保肝治疗。当AST或ALT 100 mg·mL-1或血清肌酐8～10 mg·mL-1时开始透析。
3 MTX不良反应的预防
3.1 一般措施 医者应仔细交待患者MTX服用方法；餐后服药可减少黏膜损伤；老年患者肝肾及骨髓耐受性低，MTX应减量或选择其他免疫抑制剂；胸腔或腹腔积液患者的药物清除率低，应减量。研究表明，叶酸在减轻MTX胃肠道副作用及肝损害方面有重要作用[4]；但剂量宜小，故可于服用MTX后第1，4天口服叶酸片，兼贫血者增加剂量；避免与有肝肾毒性及可使血药浓度升高的药物同用，如乙醇制剂、磺胺类、弱有机酸。临床上，MTX常与具有肝毒性的来氟米特联用治疗RA，研究表明，2药联用增加了肝毒性的风险[6]；使用MTX过程中，至少半个月检查1次血常规、肝肾功能及大小便常规，发现异常则积极排查和
处理。
3.2 预防的研究进展 目前有文献证明，MTX浓度与疗效无关[7]，更多的学者倾向于测定MTXPG浓度指导用药剂量、预测临床疗效、规避不良反应[8-10]。许多研究报道了MTX毒性和药效有关的基因，如亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)[11]；但无统一结论，故基因标记物可能为预测MTX在RA的反应性和毒性提供新方向。, 百拇医药(孙雨)
【关键词】 关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；不良反应；防治；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2016.02.021
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，基本病理表现为关节滑膜的慢性炎症、血管翳形成，软骨和骨破坏，最终导致关节畸形。RA主要治疗目的在于控制病情，改善关节功能和预
后[1]。甲氨蝶呤(MTX)是RA治疗的基石，运用于RA治疗近三十年来，在早期抑制炎症反应、持续控制病情方面发挥巨大作用，欧洲抗风湿病联盟和美国风湿病学会均把MTX定位于早期RA治疗的首选用药。MTX对二氢叶酸还原酶具有强大的抑制作用，阻止二氢叶酸转变成四氢叶酸，从而使脱氧胸苷酸合成受阻，DNA合成障碍。MTX通过直接抑制免疫炎症反应和滑膜细胞增生产生抗风湿作用；MTX进入细胞后的代谢产物多聚谷氨酸化甲氨蝶呤(MTXPG)能够产生后续的治疗作用，同时，MTXPG蓄积会造成相应的细胞毒作用，尤其是有肝肾功能不全、胸腔积液或腹腔积液的患者，其清除率明显减缓，加之个体耐受性和敏感性差异，可能产生严重不良反应。近年来，对MTXPG浓度与药物临床疗效和副作用关系，基因多态性与MTXPG浓度的研究越来越多，为MTX副作用的防治提供了新思路。
1 MTX不良反应发生率
MTX治疗RA的不良反应发生率国内外尚无统一数据报道，但病例研究及个案报道并不鲜见。有文献报道，MTX致口腔和胃肠黏膜炎的发生率为20%～25%[2]。Grove等[3]通过对2170例RA患者研究发现，MTX是耐受性最好的慢作用抗风湿药；但长期每周1次的服用方法具有误服或医源性错误的高风险，造成严重不良反应甚至危及生命。胡爱平等[4]报道MTX治疗325例RA患者，有111例(34.2%)发生不良反应，其中43例(13.2%)患者停药，肝酶升高者多见。赵遐等[5]回顾性分析5例运用MTX发生不良反应的RA患者，5例出现口腔黏膜溃烂，2例口腔出血，1例便血，2例腹泻，1例皮肤破溃、瘀斑，1例全身散在皮疹伴瘙痒，4例骨髓抑制，2例肝功能损伤。
2 MTX常见不良反应及应对措施
2.1 骨髓抑制 剂量 > 每周20 mg或剂量 < 每周10 mg但长期使用者出现的严重不良反应，表现为白细胞或血小板降低，甚至全血细胞降低，引起贫血、皮肤黏膜或内脏出血，合并严重感染者可危及生命。
2.1.1 血小板降低 应减少活动及碰撞，当血小板计数 < 100×109·L-1时，则停用MTX；血小板计数 < 50×109·L-1时，自发出血倾向风险较大，应及时输注血小板，并加以利血生、集落刺激因
子等。
2.1.2 白细胞减少 白细胞计数> 2.0×109·L-1时，可口服生白制剂； < 2.0×109·L-1时，加粒细胞集落刺激因子；白细胞计数1.0～2.0×109·L-1者MTX减量， < 1.0×109·L-1则停用，合并感染时积极选用广谱抗生素。
2.2 黏膜损伤 口腔黏膜溃疡、口腔炎或肛周黏膜溃疡时加服叶酸片，进行口腔或肛周护理，保持清洁，以甲酰四氢叶酸钙溶于生理盐水局部治疗；出血者皮下注射重组人白细胞介素-11，或以中药制剂灌肠治疗。腹痛、腹泻、恶心、呕吐时加黏膜保护剂；胃肠道出血时应禁食，保护黏膜，口服凝血酶，静脉高营养补液，严重出血时输血治疗；胃肠穿孔时积极行外科手术。
2.3 肝毒性 多数肝功能损害在停药后可恢复正常，处理不及时则造成严重肝细胞损伤且不可逆。检查肝功能异常时，予保肝治疗。当AST或ALT 100 mg·mL-1或血清肌酐8～10 mg·mL-1时开始透析。
3 MTX不良反应的预防
3.1 一般措施 医者应仔细交待患者MTX服用方法；餐后服药可减少黏膜损伤；老年患者肝肾及骨髓耐受性低，MTX应减量或选择其他免疫抑制剂；胸腔或腹腔积液患者的药物清除率低，应减量。研究表明，叶酸在减轻MTX胃肠道副作用及肝损害方面有重要作用[4]；但剂量宜小，故可于服用MTX后第1，4天口服叶酸片，兼贫血者增加剂量；避免与有肝肾毒性及可使血药浓度升高的药物同用，如乙醇制剂、磺胺类、弱有机酸。临床上，MTX常与具有肝毒性的来氟米特联用治疗RA，研究表明，2药联用增加了肝毒性的风险[6]；使用MTX过程中，至少半个月检查1次血常规、肝肾功能及大小便常规，发现异常则积极排查和
处理。
3.2 预防的研究进展 目前有文献证明，MTX浓度与疗效无关[7]，更多的学者倾向于测定MTXPG浓度指导用药剂量、预测临床疗效、规避不良反应[8-10]。许多研究报道了MTX毒性和药效有关的基因，如亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)[11]；但无统一结论，故基因标记物可能为预测MTX在RA的反应性和毒性提供新方向。, 百拇医药(孙雨)