除外体内炎性因子和激素水平变化与RA病变密切相关，生物钟也深度参与了RA的病理过程[5，21-25]。在分子水平上，生物钟由高度进化保守的基因控制，包括激活因子(Clock和Bmal1)和抑制因子(Per1/2和Cry1/2)[22]。缺乏生物钟调节的小鼠表现出关节形态异常和对炎症性关节炎的敏感性增加[23-24]，关节炎病理过程中通常在分离的软骨细胞中观察到促炎细胞因子(如IL-1β、TNF-α等)并伴随着钟基因表达中断[25]，提示昼夜节律、炎症和关节炎之间存在密切关系[26]。在原代培养的RA滑膜细胞中，TNF-α可通过双钙依赖途径调节Bmal1表达[27]，TNF-α还可通过D-box结合蛋白在RA滑膜细胞中调控Per2基因的表达[28]，从而参与RA的发病机制。有研究报道，RA患者血样中白细胞Clock基因的表达，可作为预测改善病情抗风湿药物如TNF抑制剂、IL-6抑制剂、细胞毒性T淋巴细胞抗原4在RA治疗中的疾病活性和疗效的生物标志物[29] ......