老年钙化性主动脉瓣膜疾病发病机制研究
【摘要】本文对老年钙化性主动脉瓣膜疾病的临床特点进行了比较深入的分析，在此基础上，对主动脉瓣膜疾病的发病机制进行了一定的探讨，希望能够给从事钙化性主动脉瓣膜疾病研究的科研人员以一定的启示，从而推动对该疾病机理的研究。
【关键词】钙化性；主动脉瓣膜；发病机制
【中图分类号】R54 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.19..02
通过对主动脉瓣膜疾病进行深入的临床研究发现，老年钙化性主动脉瓣膜疾病对人体具有非常高的危险性，其发病机理与动脉粥样硬化具有一定的相似性，而且在高血压和冠心病患者中的基础率最高。因此，推测两者之间在发病机制上可能具有一定的相似性[1]。
当前对于老年钙化性主动脉瓣膜病的发病机制研究，不仅仅停留在退行性变化上，也认识到其是细胞和蛋白介导、渐进性、主动的调控过程。通过对该疾病的不同病变阶段病理组织特征进行研究，对于该病的发病机制研究具有十分重要的意义。
1 临床特点分析
1.1 试验对象
通过对某医院因非心脏病原因死亡的患者进行检查，并通过手术切除其病变的主动脉标本，收集到的有效标本一共55例。为了能够选择与老年钙化性主动脉瓣膜疾病具有直接关系的瓣叶，要对其他有影响的疾病进行有针对性的排除，需要进行排除的疾病主要有：主动脉瓣膜先天性畸形、风心病、心内膜炎、马凡氏综合症，同时排除甲状旁腺素血症、Paget's病、肾功能衰竭等影响全身钙磷的代谢性疾病。
1.2 病例的一般情况及临床资料
根据主动脉瓣膜病变程度的不同，可以将标本分文三类：无病变组、轻中度病變组、重度病变组。通过对不同病变的标本进行相关研究发现，同一病变程度的患者主动脉瓣膜的三个瓣叶出现的病变程度相似。通过对病变程度与危险因素进行卡方检验，通过精确计算可以得出，轻中度和重度的主动脉瓣膜病变患者，在某些疾病(高血脂症、高血压、冠心病)的发病率上存在较大的不同，并且重度患者的发病率远远高于轻中度患者。
1.3 主动脉瓣膜钙化的分布特点
通过对标本的研究发现，不同程度的主动脉瓣膜病变，其瓣叶基底部的厚度均有不同程度的增加，据此可以推断，瓣叶基底部厚度增加可能导致瓣膜病变的发生。瓣叶基底部出现厚度增加的病变与主动脉瓣膜出现内皮下病变之间具有一定程度的联系，瓣膜中出现内皮下增厚病变的比例高达91%，并且病变的位置绝大部分位于主动脉面，主动脉基底部发生病变的概率为60%，主动脉瓣叶1/3位置处发生病变的比例仅为18%，位于瓣尖的病变比例约为22%。
2 发病机制研究
2.1 钙磷代谢紊乱
根据对病情临床的研究发现，主动脉瓣膜钙化性疾病在60岁以上的老年人群体中的发生率较高。根据老年人身体各项机能逐渐变差的特点分析，该病之所以多发生于老年人群体中，可能与老年人身体内的代谢紊乱具有一定的关系，尤其是在钙、磷元素的代谢上表现异常。根据对人体的相关研究发现，在人体逐渐衰老的过程中，人体细胞内钙元素的含量缺逐渐升高，随之造成的是钙元素进行跨膜分布的梯度也逐渐降低。人体骨骼组织中的钙元素大量向软组织中进行流动，随着时间的延长，软组织中聚集的钙元素越来越多，进而导致人体内钙元素梯度的不断降低，从而引起由于细胞内钙元素含量过高导致的功能性障碍。此外，老年人体内缺少必要的维生素D可能也会导致钙元素发生不正常的转移，但是钙元素的不正常转移现象不会直接导致主动脉瓣膜钙化疾病的发生。钙化性主动脉瓣膜疾病具有：瓣膜炎性细胞浸润、骨母细胞形成以及新生毛细管增生等病理特征，这与动脉粥样硬化有一定的相似性[2]。
2.2 慢性炎症
在对主动脉瓣膜病变组织的研究中发现，其内皮下组织出现一定成的增厚，主动脉薄膜内的中性细胞、微量矿物质和基膜遭受破坏。通过对患者免疫组织进行研究，发现患者早期的病理改变主要有巨噬细胞和T淋巴细胞。相关的研究还发现，在狭窄的主动脉瓣中含有非常多的处于激活状态的肥大细胞，这些细胞释放炎性介质、细胞趋化因子、生长因子和水解酶等物质，进而发挥活性作用。某些研究结果表明，在主动脉瓣膜狭窄的患者血清之中可溶性E选择素升高，对患者进行瓣膜置换术之后，可溶性E选择素含量明显降低。
2.3 脂质聚集
患者主动脉瓣膜的病变位置处为血浆脂质的沉积提供了良好的条件，因而，随着时间的延长，在该处会沉积大量的脂质，当脂质流入到瓣膜间质时很快就被氧气所氧化，被氧化的脂质对细胞具有较高的毒性，将对内皮细胞和瓣膜成纤维细胞形成毒害作用，同时，对炎性细胞进行一定的激活，进而产生对主动脉瓣膜的钙化作用。根据Rajamannan的研究结果可知，当人体的主动脉瓣狭窄时，密度小的脂蛋白受体中某些蛋白发生变化，进而导致患者体内的胆固醇水平不断增加，从而促使瓣膜间质细胞逐渐转变为骨形成细胞。
2.4 钙化及骨化
钙化将会直接导致主动脉瓣膜出现硬化和狭窄，进而导致主动脉发生病变，瓣膜出现钙化的程度与主动脉狭窄之间具有一定的联系。国内外的研究学者普遍认为，细胞出现凋亡和脂质氧化聚集是导致主动脉瓣膜钙化的主要原因。主动脉瓣膜的钙化过程与骨的形成过程相似，在钙化的过程中，骨化调节蛋白、骨形态发生蛋白等均会参与其中。主动脉瓣膜中的骨保护素以及配体浓度发生变化时，可能会加速主动脉瓣膜的钙化速度。
2.5 钙膜细胞外基质重塑
在主动脉细胞外基质的重塑过程中，可能会导致主动脉瓣膜纤维层出现不同程度的增厚，进而导致瓣膜的弹性减小，严重时瓣膜的弹性会完全丧失。主动脉瓣膜的成纤维细胞发生一定的变化，逐渐转变成肌成纤维细胞，并且能够长时间的维持激活状态，不断的分泌出胶原蛋白，导致细胞的外基质发生不同程度的聚集现象，进而导致主动脉瓣膜不断增厚硬化。此外，随着弹力蛋白不断的发生降解，导致弹力蛋白的含量逐渐减小，胶原蛋白和弹力蛋白之间的比值越来越大，进而加重了主动脉瓣膜硬化的程度。
2.6 肾素-血管紧张素系统活化
主动脉瓣膜血管中的紧张素转化酶大量存在于钙化性主动脉瓣膜的病变位置处，位于病变处的血管紧张素转化酶进行一定的表达。因此，在人体血液的循环过程中，密度较低的脂蛋白随着血液流入到主动脉瓣膜中，脂蛋白中含有的血管紧张素转化酶也一同进入到瓣膜的病变处。在主动脉瓣膜内，将会激活靡蛋白酶及组织蛋白酶G，进而导致AngⅡ含量的逐渐上升。AngⅡ对炎症和纤维化具有一定的促进作用，因此，AngⅡ可能与主动脉瓣膜的钙化病变具有紧密的联系。
2.7 维生素D受体基因型多态性
主动脉瓣膜的病变与动脉粥样硬化的发生、发展整个过程具有一定程度的相似，但是两者之间同样也具有明显的区别，在主动脉瓣膜病变的早期就出现了不同程度的钙化并具有较广泛的分布，在其病变的过程中没有出现显著地平滑肌细胞增殖。Ortlepp通过进行相关的试验发现，维生素D受体基因型多态性在进行遗传的过程中可能导致主动脉瓣膜发生钙化性疾病。Garg通过研究证实，特定的信号途径Notch为钙化性主动脉瓣狭窄及先天性心脏异常发展的重要因素。
3 结 语
在主动脉瓣膜发生钙化性病变的过程中除年龄外，钙磷代谢紊乱、炎性细胞、脂质与钙盐的沉积、瓣膜细胞外基质重塑、肾素-血管紧张素系统以及维生素D受体基因型多肽性等均有出现，每种因素与主动脉瓣膜疾病之间的联系还有待进行更加深入的研究，进而研究出老年钙化性主动脉瓣膜疾病的发病机制，在此基础上研究出该疾病的诊治方法，进而推动主动脉瓣膜钙化性疾病治疗水平的不断提高，从而治愈更多的钙化性主动脉瓣膜疾病患者。
参考文献
[1]成 云.老年钙化性主动脉瓣膜病的超声诊断价值[J].中外医学研究，2016(30)：57-58.
[2]谢 科.老年钙化性心脏瓣膜病的超声诊断价值分析[J].河北医学，2016(01)：131-134.
本文编辑：刘帅帅, http://www.100md.com(沈纵 蔡腾广 王思竣 蔡成良)
【关键词】钙化性；主动脉瓣膜；发病机制
【中图分类号】R54 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-6681.2017.19..02
通过对主动脉瓣膜疾病进行深入的临床研究发现，老年钙化性主动脉瓣膜疾病对人体具有非常高的危险性，其发病机理与动脉粥样硬化具有一定的相似性，而且在高血压和冠心病患者中的基础率最高。因此，推测两者之间在发病机制上可能具有一定的相似性[1]。
当前对于老年钙化性主动脉瓣膜病的发病机制研究，不仅仅停留在退行性变化上，也认识到其是细胞和蛋白介导、渐进性、主动的调控过程。通过对该疾病的不同病变阶段病理组织特征进行研究，对于该病的发病机制研究具有十分重要的意义。
1 临床特点分析
1.1 试验对象
通过对某医院因非心脏病原因死亡的患者进行检查，并通过手术切除其病变的主动脉标本，收集到的有效标本一共55例。为了能够选择与老年钙化性主动脉瓣膜疾病具有直接关系的瓣叶，要对其他有影响的疾病进行有针对性的排除，需要进行排除的疾病主要有：主动脉瓣膜先天性畸形、风心病、心内膜炎、马凡氏综合症，同时排除甲状旁腺素血症、Paget's病、肾功能衰竭等影响全身钙磷的代谢性疾病。
1.2 病例的一般情况及临床资料
根据主动脉瓣膜病变程度的不同，可以将标本分文三类：无病变组、轻中度病變组、重度病变组。通过对不同病变的标本进行相关研究发现，同一病变程度的患者主动脉瓣膜的三个瓣叶出现的病变程度相似。通过对病变程度与危险因素进行卡方检验，通过精确计算可以得出，轻中度和重度的主动脉瓣膜病变患者，在某些疾病(高血脂症、高血压、冠心病)的发病率上存在较大的不同，并且重度患者的发病率远远高于轻中度患者。
1.3 主动脉瓣膜钙化的分布特点
通过对标本的研究发现，不同程度的主动脉瓣膜病变，其瓣叶基底部的厚度均有不同程度的增加，据此可以推断，瓣叶基底部厚度增加可能导致瓣膜病变的发生。瓣叶基底部出现厚度增加的病变与主动脉瓣膜出现内皮下病变之间具有一定程度的联系，瓣膜中出现内皮下增厚病变的比例高达91%，并且病变的位置绝大部分位于主动脉面，主动脉基底部发生病变的概率为60%，主动脉瓣叶1/3位置处发生病变的比例仅为18%，位于瓣尖的病变比例约为22%。
2 发病机制研究
2.1 钙磷代谢紊乱
根据对病情临床的研究发现，主动脉瓣膜钙化性疾病在60岁以上的老年人群体中的发生率较高。根据老年人身体各项机能逐渐变差的特点分析，该病之所以多发生于老年人群体中，可能与老年人身体内的代谢紊乱具有一定的关系，尤其是在钙、磷元素的代谢上表现异常。根据对人体的相关研究发现，在人体逐渐衰老的过程中，人体细胞内钙元素的含量缺逐渐升高，随之造成的是钙元素进行跨膜分布的梯度也逐渐降低。人体骨骼组织中的钙元素大量向软组织中进行流动，随着时间的延长，软组织中聚集的钙元素越来越多，进而导致人体内钙元素梯度的不断降低，从而引起由于细胞内钙元素含量过高导致的功能性障碍。此外，老年人体内缺少必要的维生素D可能也会导致钙元素发生不正常的转移，但是钙元素的不正常转移现象不会直接导致主动脉瓣膜钙化疾病的发生。钙化性主动脉瓣膜疾病具有：瓣膜炎性细胞浸润、骨母细胞形成以及新生毛细管增生等病理特征，这与动脉粥样硬化有一定的相似性[2]。
2.2 慢性炎症
在对主动脉瓣膜病变组织的研究中发现，其内皮下组织出现一定成的增厚，主动脉薄膜内的中性细胞、微量矿物质和基膜遭受破坏。通过对患者免疫组织进行研究，发现患者早期的病理改变主要有巨噬细胞和T淋巴细胞。相关的研究还发现，在狭窄的主动脉瓣中含有非常多的处于激活状态的肥大细胞，这些细胞释放炎性介质、细胞趋化因子、生长因子和水解酶等物质，进而发挥活性作用。某些研究结果表明，在主动脉瓣膜狭窄的患者血清之中可溶性E选择素升高，对患者进行瓣膜置换术之后，可溶性E选择素含量明显降低。
2.3 脂质聚集
患者主动脉瓣膜的病变位置处为血浆脂质的沉积提供了良好的条件，因而，随着时间的延长，在该处会沉积大量的脂质，当脂质流入到瓣膜间质时很快就被氧气所氧化，被氧化的脂质对细胞具有较高的毒性，将对内皮细胞和瓣膜成纤维细胞形成毒害作用，同时，对炎性细胞进行一定的激活，进而产生对主动脉瓣膜的钙化作用。根据Rajamannan的研究结果可知，当人体的主动脉瓣狭窄时，密度小的脂蛋白受体中某些蛋白发生变化，进而导致患者体内的胆固醇水平不断增加，从而促使瓣膜间质细胞逐渐转变为骨形成细胞。
2.4 钙化及骨化
钙化将会直接导致主动脉瓣膜出现硬化和狭窄，进而导致主动脉发生病变，瓣膜出现钙化的程度与主动脉狭窄之间具有一定的联系。国内外的研究学者普遍认为，细胞出现凋亡和脂质氧化聚集是导致主动脉瓣膜钙化的主要原因。主动脉瓣膜的钙化过程与骨的形成过程相似，在钙化的过程中，骨化调节蛋白、骨形态发生蛋白等均会参与其中。主动脉瓣膜中的骨保护素以及配体浓度发生变化时，可能会加速主动脉瓣膜的钙化速度。
2.5 钙膜细胞外基质重塑
在主动脉细胞外基质的重塑过程中，可能会导致主动脉瓣膜纤维层出现不同程度的增厚，进而导致瓣膜的弹性减小，严重时瓣膜的弹性会完全丧失。主动脉瓣膜的成纤维细胞发生一定的变化，逐渐转变成肌成纤维细胞，并且能够长时间的维持激活状态，不断的分泌出胶原蛋白，导致细胞的外基质发生不同程度的聚集现象，进而导致主动脉瓣膜不断增厚硬化。此外，随着弹力蛋白不断的发生降解，导致弹力蛋白的含量逐渐减小，胶原蛋白和弹力蛋白之间的比值越来越大，进而加重了主动脉瓣膜硬化的程度。
2.6 肾素-血管紧张素系统活化
主动脉瓣膜血管中的紧张素转化酶大量存在于钙化性主动脉瓣膜的病变位置处，位于病变处的血管紧张素转化酶进行一定的表达。因此，在人体血液的循环过程中，密度较低的脂蛋白随着血液流入到主动脉瓣膜中，脂蛋白中含有的血管紧张素转化酶也一同进入到瓣膜的病变处。在主动脉瓣膜内，将会激活靡蛋白酶及组织蛋白酶G，进而导致AngⅡ含量的逐渐上升。AngⅡ对炎症和纤维化具有一定的促进作用，因此，AngⅡ可能与主动脉瓣膜的钙化病变具有紧密的联系。
2.7 维生素D受体基因型多态性
主动脉瓣膜的病变与动脉粥样硬化的发生、发展整个过程具有一定程度的相似，但是两者之间同样也具有明显的区别，在主动脉瓣膜病变的早期就出现了不同程度的钙化并具有较广泛的分布，在其病变的过程中没有出现显著地平滑肌细胞增殖。Ortlepp通过进行相关的试验发现，维生素D受体基因型多态性在进行遗传的过程中可能导致主动脉瓣膜发生钙化性疾病。Garg通过研究证实，特定的信号途径Notch为钙化性主动脉瓣狭窄及先天性心脏异常发展的重要因素。
3 结 语
在主动脉瓣膜发生钙化性病变的过程中除年龄外，钙磷代谢紊乱、炎性细胞、脂质与钙盐的沉积、瓣膜细胞外基质重塑、肾素-血管紧张素系统以及维生素D受体基因型多肽性等均有出现，每种因素与主动脉瓣膜疾病之间的联系还有待进行更加深入的研究，进而研究出老年钙化性主动脉瓣膜疾病的发病机制，在此基础上研究出该疾病的诊治方法，进而推动主动脉瓣膜钙化性疾病治疗水平的不断提高，从而治愈更多的钙化性主动脉瓣膜疾病患者。
参考文献
[1]成 云.老年钙化性主动脉瓣膜病的超声诊断价值[J].中外医学研究，2016(30)：57-58.
[2]谢 科.老年钙化性心脏瓣膜病的超声诊断价值分析[J].河北医学，2016(01)：131-134.
本文编辑：刘帅帅, http://www.100md.com(沈纵 蔡腾广 王思竣 蔡成良)