浅析活血化瘀药治疗脑出血急性期的作用机制(1)
【摘要】本文总结活血化瘀药物治疗急性脑出血的作用机制，包括抗自由基损伤，改善脑缺血缺氧;降低兴奋性氨基酸(EAA)毒性;抑制细胞内Ca2+超载，保护神经细胞等，为临床应用活血化瘀药治疗脑出血急性期提供参考。
【关键词】脑出血急性期;活血化瘀;作用机制
【中图分类号】R277.7 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.14..02
脑出血为内科急危重症，近年来许多学者在对该病的治疗中提倡急性期运用活血化瘀药，本文对活血化瘀药治疗急性脑出血的药物机制进行总结。
1 抗自由基损伤，改善脑缺血缺氧
发生脑出血后，会引起脑组织缺血缺氧，从而抑制有氧氧化，加速无氧酵解，脑组织生成乳酸增多，致使酸碱平衡失常，脑能量代谢紊乱，增加自由基生成等，造成脑组织缺血缺氧、加重脑水肿，导致脑细胞损伤[1]。何武等[2]采用胶原酶联合肝素制备脑出血实验动物模型，给予丹参、红花、三七灌胃干预，观察大鼠脑组织水肿情况，以及对超氧化物歧化酶(SOD)、脂质过氧化物丙二醛(MDA)的影响，研究表明，丹参、红花、三七能明显降低脑含水量，改善脑水肿，有效治疗脑出血，其机制可能与升高SOD及降低MDA有关。
2 降低兴奋性氨基酸(EAA)毒性
谷氨酸(Glu)是神经系统中最重要的内源性EAA之一。脑出血时，Glu被突触前神经末梢释放，且神经细胞对Glu的再摄取减少，使细胞外隙中的Glu增多，进而导致神经细胞水肿、坏死。戴宏伟[3]以自体血注入尾状核法制备脑出血大鼠为研究对象，用具有活血化瘀功效的抵当丸对大鼠进行干预后，观察大鼠神经功能损伤情况、脑含水量，以及血肿周围组织Glu的表达，结果脑出血大鼠各时点脑含水量、Glu的表达均显著升高，治疗组较之显著减少，提示该药能降低脑出血后Glu的表达，减轻脑组织损伤、改善神经功能。
3 抑制细胞内Ca2+超载，保护神经细胞
人体正常生理条件下神经细胞外钙2+浓度比细胞内的游离钙高，而脑出血后，病理因素导致Ca2+内流增多，神经细胞内钙2+超载，导致脑细胞的结构和功能损害。谭峰等[4]在研究补阳还五汤对大鼠急性脑水肿的治疗机制时发现，该药减少脑组织内钙的含量，使神经细胞内的钙保持稳态，抑制细胞内钙2+蓄积，减轻脑细胞损伤。马丽焱等[5]观察脑出血后三七总皂苷对神经细胞内游离钙的影响，研究发现，该药能抑制神经细胞外Ca2+内流，使内源性Ca2+的释放减少，证明活血化瘀药可通过降低细胞内Ca2+超载，保护神经细胞。
4 改善神经细胞凋亡
研究表明[6]，抑制神经细胞凋亡能促进神经功能的修复，减轻脑组织损害。张德绸等[7]研究三七对实验性脑出血大鼠神经细胞凋亡的影响，结果三七组各时点观察，与脑出血组比较，神经细胞凋亡均有明显降低，证明活血化瘀药三七可通过抑制脑细胞凋亡，保护脑组织。杨云芳等[8]对自体血制备的脑出血大鼠模型进行干预，观察蛭龙活血通瘀胶囊的神经保护机制，结果模型组神经细胞凋亡明显，观察组给予灌胃治疗后，细胞凋亡显著改善，表明该药能通过改善神经细胞凋亡，减少脑组织损伤，促进神經功能恢复。
5 抗凝血酶活性，减轻脑损伤
凝血酶能够导致脑水肿及炎症反应，是脑出血后脑组织损伤的重要原因之一，因此，抑制凝血酶活性具有非常重要的意义[9]。陈柏林等[10]研究由当归、赤芍、地龙等组成的自拟活血方治疗脑出血的机制，采用胶原酶诱导制备脑出血大鼠模型，干预后，应用蛋白质免疫印迹法(Western blot)法检测脑组织凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)的表达，结果模型组和治疗组各时点均有TSP-1的表达，造模4d时活血方治疗组的表达比模型组明显降低，显示活血化瘀药能通过抑制TSP-1蛋白表达，达到抗凝血酶活性，进而减轻脑组织损伤。
6 促进血管新生
脑出血会引起脑组织中局部血管破损，而机体在对损伤修复时会存在部分血管新生现象。研究表明[11、12]，血管内皮生长因子(VEGF)在脑出血后的表达升高，其在调控血管新生方面起到了重要作用。刘宜峰等[13]观察活血化瘀组方治疗脑出血的机制，用Western blot法检测脑组织VEGF的表达，结果模型组VEGF蛋白表达在术后21d达峰，而治疗组在术后14d-28d VEGF蛋白的表达均较模型组升高，表明活血化瘀方能增加脑出血大鼠脑组织中VEGF蛋白的表达，促进微血管新生，加速脑损伤修复。
此外，研究报道[14-16]，活血化瘀药还能降低血脑屏障的通透性，维护血脑屏障结构功能，促进脑内的血肿吸收，缓解脑出血局部血管痉孪，抑制血小板聚集等多重作用，因此脑出血急性期可适当运用活血化瘀药物从而发挥其脑保护功能。
参考文献
[1] Siesjo BK，Katsura K，Krjstian T.Acidosis related damage [J].Adv Veuro1，1996，71(2)：209-233.
[2] 何 武，曾祥发，陆 晖，等.丹参、三七、红花对脑出血后脑含水量及 SOD、MDA作用的对比研究[J].山西中医学院学报，2006，7(4)：20-22.
[3] 戴宏伟.脑出血大鼠血肿周围mmp-9、TIMP-1及Glu的表达规律及抵当丸的干预研究[D].山东中医药大学，2012.
[4] 谭 峰，欧正武，李安国，等.补阳还五汤对脑水肿的钙拮抗作用[J].中国危重病急救医学，1995，7(3)：136-139.
[5] 马丽焱，王春兰，张 琪，等.三七总皂苷对脑细胞内游离钙浓度的影响[J].中国药学杂志，1998，33(8)：467-469., http://www.100md.com(王蔚 沈宏萍 王丽)
【关键词】脑出血急性期;活血化瘀;作用机制
【中图分类号】R277.7 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.14..02
脑出血为内科急危重症，近年来许多学者在对该病的治疗中提倡急性期运用活血化瘀药，本文对活血化瘀药治疗急性脑出血的药物机制进行总结。
1 抗自由基损伤，改善脑缺血缺氧
发生脑出血后，会引起脑组织缺血缺氧，从而抑制有氧氧化，加速无氧酵解，脑组织生成乳酸增多，致使酸碱平衡失常，脑能量代谢紊乱，增加自由基生成等，造成脑组织缺血缺氧、加重脑水肿，导致脑细胞损伤[1]。何武等[2]采用胶原酶联合肝素制备脑出血实验动物模型，给予丹参、红花、三七灌胃干预，观察大鼠脑组织水肿情况，以及对超氧化物歧化酶(SOD)、脂质过氧化物丙二醛(MDA)的影响，研究表明，丹参、红花、三七能明显降低脑含水量，改善脑水肿，有效治疗脑出血，其机制可能与升高SOD及降低MDA有关。
2 降低兴奋性氨基酸(EAA)毒性
谷氨酸(Glu)是神经系统中最重要的内源性EAA之一。脑出血时，Glu被突触前神经末梢释放，且神经细胞对Glu的再摄取减少，使细胞外隙中的Glu增多，进而导致神经细胞水肿、坏死。戴宏伟[3]以自体血注入尾状核法制备脑出血大鼠为研究对象，用具有活血化瘀功效的抵当丸对大鼠进行干预后，观察大鼠神经功能损伤情况、脑含水量，以及血肿周围组织Glu的表达，结果脑出血大鼠各时点脑含水量、Glu的表达均显著升高，治疗组较之显著减少，提示该药能降低脑出血后Glu的表达，减轻脑组织损伤、改善神经功能。
3 抑制细胞内Ca2+超载，保护神经细胞
人体正常生理条件下神经细胞外钙2+浓度比细胞内的游离钙高，而脑出血后，病理因素导致Ca2+内流增多，神经细胞内钙2+超载，导致脑细胞的结构和功能损害。谭峰等[4]在研究补阳还五汤对大鼠急性脑水肿的治疗机制时发现，该药减少脑组织内钙的含量，使神经细胞内的钙保持稳态，抑制细胞内钙2+蓄积，减轻脑细胞损伤。马丽焱等[5]观察脑出血后三七总皂苷对神经细胞内游离钙的影响，研究发现，该药能抑制神经细胞外Ca2+内流，使内源性Ca2+的释放减少，证明活血化瘀药可通过降低细胞内Ca2+超载，保护神经细胞。
4 改善神经细胞凋亡
研究表明[6]，抑制神经细胞凋亡能促进神经功能的修复，减轻脑组织损害。张德绸等[7]研究三七对实验性脑出血大鼠神经细胞凋亡的影响，结果三七组各时点观察，与脑出血组比较，神经细胞凋亡均有明显降低，证明活血化瘀药三七可通过抑制脑细胞凋亡，保护脑组织。杨云芳等[8]对自体血制备的脑出血大鼠模型进行干预，观察蛭龙活血通瘀胶囊的神经保护机制，结果模型组神经细胞凋亡明显，观察组给予灌胃治疗后，细胞凋亡显著改善，表明该药能通过改善神经细胞凋亡，减少脑组织损伤，促进神經功能恢复。
5 抗凝血酶活性，减轻脑损伤
凝血酶能够导致脑水肿及炎症反应，是脑出血后脑组织损伤的重要原因之一，因此，抑制凝血酶活性具有非常重要的意义[9]。陈柏林等[10]研究由当归、赤芍、地龙等组成的自拟活血方治疗脑出血的机制，采用胶原酶诱导制备脑出血大鼠模型，干预后，应用蛋白质免疫印迹法(Western blot)法检测脑组织凝血酶敏感蛋白-1(TSP-1)的表达，结果模型组和治疗组各时点均有TSP-1的表达，造模4d时活血方治疗组的表达比模型组明显降低，显示活血化瘀药能通过抑制TSP-1蛋白表达，达到抗凝血酶活性，进而减轻脑组织损伤。
6 促进血管新生
脑出血会引起脑组织中局部血管破损，而机体在对损伤修复时会存在部分血管新生现象。研究表明[11、12]，血管内皮生长因子(VEGF)在脑出血后的表达升高，其在调控血管新生方面起到了重要作用。刘宜峰等[13]观察活血化瘀组方治疗脑出血的机制，用Western blot法检测脑组织VEGF的表达，结果模型组VEGF蛋白表达在术后21d达峰，而治疗组在术后14d-28d VEGF蛋白的表达均较模型组升高，表明活血化瘀方能增加脑出血大鼠脑组织中VEGF蛋白的表达，促进微血管新生，加速脑损伤修复。
此外，研究报道[14-16]，活血化瘀药还能降低血脑屏障的通透性，维护血脑屏障结构功能，促进脑内的血肿吸收，缓解脑出血局部血管痉孪，抑制血小板聚集等多重作用，因此脑出血急性期可适当运用活血化瘀药物从而发挥其脑保护功能。
参考文献
[1] Siesjo BK，Katsura K，Krjstian T.Acidosis related damage [J].Adv Veuro1，1996，71(2)：209-233.
[2] 何 武，曾祥发，陆 晖，等.丹参、三七、红花对脑出血后脑含水量及 SOD、MDA作用的对比研究[J].山西中医学院学报，2006，7(4)：20-22.
[3] 戴宏伟.脑出血大鼠血肿周围mmp-9、TIMP-1及Glu的表达规律及抵当丸的干预研究[D].山东中医药大学，2012.
[4] 谭 峰，欧正武，李安国，等.补阳还五汤对脑水肿的钙拮抗作用[J].中国危重病急救医学，1995，7(3)：136-139.
[5] 马丽焱，王春兰，张 琪，等.三七总皂苷对脑细胞内游离钙浓度的影响[J].中国药学杂志，1998，33(8)：467-469., http://www.100md.com(王蔚 沈宏萍 王丽)
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