常用中药的肝毒概况性研究(1)
【中图分类号】R285.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-6851(2018)06--01
1 前言
随着中药的大量医用，其引起的毒副作用受到越来越多的学者关注，尤其是肝肾毒性。引起中药肝肾毒性的原因十分复杂，有些中药自身含有的化学成分能引起毒性，如植物药中含有的萜类、生物碱类、蒽醌类、挥发油类等[1]；部分动物类中药含有的组织胺、毒素例如蜈蚣、鱼胆的大量使用也会导致肝损伤；部分矿物类中药含有重金属铅、砷、汞等成分，大量使用会导致药源性重金属中毒 [2]。中药炮制、贮藏、用量、剂型等的设计不当都会引起一定程度的肝毒性。并且肝脏作为人体重要的代谢器官，是毒性损伤的敏感靶器官。因此，正确认识常见的中药肝毒性是亟待解决的问题之一。
2 常见中药的肝毒性
2.1 常见的植物类中药的肝毒性
2.1.1 雷公藤 雷公藤Triptergium wilfordii Hook.f.是卫矛科一年生藤本植物， 别名断肠草、莽草、黄藤木等 [3]， 是我国中医学中的一种常用中药，味苦、辛，性凉，大毒。具有祛风除湿、解毒杀虫、舒筋活血等功效，临床广泛用于类风湿性关节炎、麻风反应及其他疾病 [4]的诊治，疗效显著。但雷公藤的使用引起的不良反应事件常有发生， 其导致的肝损害在相关文章报道中居单味肝损伤中药的第一位 [5]。雷公藤化学成分十分多， 1936年首次从雷公藤根部提取到萜类色素雷公藤红素(tripterine)，到目前已从雷公藤发现了100多種成分[6]， 主要是生物碱类、萜类、多糖类等。雷公藤主要成分为二萜类、三萜类、倍半萜类， 对心肝肾均有毒性作用， 可引起慢性肝损伤或中毒性肝炎[7]。雷公藤引起肝损害的临床症状像急性病毒性肝炎， 有乏力、恶心、尿黄等表现，肝脏肿大、血清转氨酶升高、肝汁瘀积明显。临床有死亡事件报道，主要死因是肝功能的损害，同时并有粒细胞减[8]少等情况。韦登明等[9]对雷公藤及其单体的毒理和病理的研究发现， 雷公藤急性中毒对肝细胞有轻度毒性作用，有时可见肝细胞轻度脂肪变性， 偶有灶性坏死。中药的肝毒性机制较为复杂，其毒理学基础也不完全研究清楚， 目前认为中药致肝损害主要归为两大原因：药物对肝脏的直接毒性和患者的特异性体质。药物对肝细胞的直接毒性作用主要表现为药物在肝内经细胞色素P450的代谢转化为有毒产物如亲电子基、自由基和氧基等，与大分子物质共价结合或者造成脂质过氧化，从而导致肝细胞坏死[9]。
2.1.2 柴胡 柴胡是伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根[10]。柴胡中成分十分为复杂，其中包括柴胡皂苷、甾醇、挥发油、脂肪酸、多糖类等[11]。柴胡具舒肝利胆、解热镇痛、抗氧化的功效。但是随着柴胡的大量使用，关于柴胡的毒副作用报道越来越多，并且发现柴胡的主要毒性成分为柴胡皂苷，其毒性靶器官是肝脏，因此，把柴胡归结为一种具有潜在肝毒性的药物。用药的北柴胡和狭叶柴胡根含有柴胡皂苷、黄酮类、香豆素类、多糖等几大类化学成分，动物实验也证实了柴胡皂昔、挥发油是柴胡的主要的毒性成分。一个由973/863专项提供经费的动物实验发现柴胡总皂苷粗提物的高、中、低剂量都能造成不同程度的肝损伤，表现为血ALT和AST水平的提高， 显示肝细胞膜通透性的增大；血TBIL升高反映了胆红素代谢降低；病理学检查发现肝质量增加、肝体比值提高， 光镜下可见药物组大鼠肝细胞水肿、间质灶性充血、嗜酸性变、脂肪变性、细胞核固缩等病理的变化。这些变化与剂量有依赖关系，说明柴胡总皂苷粗提物的长期大鼠灌胃能导致大鼠肝毒性损伤，其损伤程度与柴胡总皂苷含量呈正相关性， 可说明柴胡皂苷类成分是柴胡导致肝毒性的主要物质基础。
2.2 常见的动物类中药的肝毒性
2.2.1 蜈蚣 蜈蚣属节肢动物门唇足纲蜈蚣目蜈蚣科，味辛，性温，有毒，归肝经，具辛温走窜、通经逐邪、调达肝经的功效，为祛风镇痛、攻毒散结之要药[12]。蜈蚣作为防病、治病的传统中药材使用至今，目前蜈蚣的临床研究、药理作用又有新的发展。药理研究表明，蜈蚣具有抗肝癌作用[13-16]。然而，自古以来，人们一直认为蜈蚣是有毒之虫，收载蜈蚣的中药古书均记载蜈蚣有毒，药典和教科书都认为蜈蚣性辛温，有毒，并且《神农本草经》将蜈蚣列为下品。现代临床研究、药理研究表明蜈蚣具有肝脏毒性[14～17]，在获得可靠疗效的同时也存在毒副作用，限制了其在临床中的使用和卓越疗效的发挥。蜈蚣的有毒成分主要是组胺样物质和溶血蛋白质两种类似蜂毒酸的物质。过量使用有溶血作用，能够引起过敏性休克，少量能兴奋心肌，而大量能使心肌麻痹，抑制呼吸作用等。含有蜈蚣的中成药有中风回春丸、狼疮丸、中风回春片、金蒲胶囊等。
2.2.2 鱼胆 鱼胆是位于鱼类躯干部腹侧的胆囊。主要用于容纳鱼类肝胰脏分泌的胆汁，起消化作用。鱼胆的胆汁内所含的氢氰酸毒性比同剂量的砒霜毒性还大，不论生吞、煮熟或泡酒，有毒成分都不会被破坏。主要的有毒成分是水溶性鲤醇硫酸酯钠，能导致多脏器功能性损伤。很多鱼胆当中含有胆汁毒素，其在肝内代谢损伤肝细胞，降低肝脏代谢酶的活性，使毒物累积[18]。中医医书《证治准绳》记载，鱼胆有清肝明目、清热解毒、止痛的功效，可治目赤肿痛。但是鱼胆有毒所以用药稍有不当就会使人中毒。鱼胆是在与其他药材混合后作为外用药物，不能作为内服药物。中毒后会引起腹腔内各个器官功能性衰竭，最后导致死亡。鱼胆中毒以少尿型急性肾衰最为常见。学者们统计发现，鱼胆中毒死亡者此状况占91.7%。鱼胆中毒是食鱼胆而引起的一种急性中毒，青鱼、草鱼、白鲢、鲤鱼胆中含有的胆汁毒素，能损害人体肝肾，使其变性坏死，也能够损伤人体脑细胞和心肌，造成神经系统和心血管系统的病变。民间有以生吞鲤鱼胆来治疗眼疾、高血压及气管炎等病的做法，常因剂量，给药途径不当而发生中毒。
2.3 常见的矿物类中药的肝毒性
2.3.1 朱砂 朱砂为硫化物矿物辰砂族辰砂，主要含有硫化汞，可致重金属汞中毒，损害中枢神经、肾脏、消化道等器官。朱砂性甘，微寒，有毒，归心经。其功能与主治为清心镇惊，明目，安神。临床用于心悸易惊，癫痫发狂，失眠多梦，小儿惊风，视物昏花等。研究发现，朱砂可能通过汞的累积而导致大鼠的肾损伤、肾炎和轻微的纤维化[19]。陈田孜 [20]等发现朱砂生用时毒性较小，小鼠单次灌胃朱砂粉时，即使剂量较大，也不会引起明显的毒性反应。但反复给药会造成蓄积毒性。有些不合理配伍会引起朱砂的毒性增强，如当朱砂与具有还原性的碘化物、溴化物搭配使用时，可能使汞还原并形成毒性更强的碘化汞、溴化汞等而导致汞中毒。含朱砂的中成药有一捻金、二十五味珊瑚丸、七珍丸(丹)、万氏牛黄清心丸、小儿百寿丸、小儿惊风散、小儿金丹片、天王补心丸等。 (陈东燕)
1 前言
随着中药的大量医用，其引起的毒副作用受到越来越多的学者关注，尤其是肝肾毒性。引起中药肝肾毒性的原因十分复杂，有些中药自身含有的化学成分能引起毒性，如植物药中含有的萜类、生物碱类、蒽醌类、挥发油类等[1]；部分动物类中药含有的组织胺、毒素例如蜈蚣、鱼胆的大量使用也会导致肝损伤；部分矿物类中药含有重金属铅、砷、汞等成分，大量使用会导致药源性重金属中毒 [2]。中药炮制、贮藏、用量、剂型等的设计不当都会引起一定程度的肝毒性。并且肝脏作为人体重要的代谢器官，是毒性损伤的敏感靶器官。因此，正确认识常见的中药肝毒性是亟待解决的问题之一。
2 常见中药的肝毒性
2.1 常见的植物类中药的肝毒性
2.1.1 雷公藤 雷公藤Triptergium wilfordii Hook.f.是卫矛科一年生藤本植物， 别名断肠草、莽草、黄藤木等 [3]， 是我国中医学中的一种常用中药，味苦、辛，性凉，大毒。具有祛风除湿、解毒杀虫、舒筋活血等功效，临床广泛用于类风湿性关节炎、麻风反应及其他疾病 [4]的诊治，疗效显著。但雷公藤的使用引起的不良反应事件常有发生， 其导致的肝损害在相关文章报道中居单味肝损伤中药的第一位 [5]。雷公藤化学成分十分多， 1936年首次从雷公藤根部提取到萜类色素雷公藤红素(tripterine)，到目前已从雷公藤发现了100多種成分[6]， 主要是生物碱类、萜类、多糖类等。雷公藤主要成分为二萜类、三萜类、倍半萜类， 对心肝肾均有毒性作用， 可引起慢性肝损伤或中毒性肝炎[7]。雷公藤引起肝损害的临床症状像急性病毒性肝炎， 有乏力、恶心、尿黄等表现，肝脏肿大、血清转氨酶升高、肝汁瘀积明显。临床有死亡事件报道，主要死因是肝功能的损害，同时并有粒细胞减[8]少等情况。韦登明等[9]对雷公藤及其单体的毒理和病理的研究发现， 雷公藤急性中毒对肝细胞有轻度毒性作用，有时可见肝细胞轻度脂肪变性， 偶有灶性坏死。中药的肝毒性机制较为复杂，其毒理学基础也不完全研究清楚， 目前认为中药致肝损害主要归为两大原因：药物对肝脏的直接毒性和患者的特异性体质。药物对肝细胞的直接毒性作用主要表现为药物在肝内经细胞色素P450的代谢转化为有毒产物如亲电子基、自由基和氧基等，与大分子物质共价结合或者造成脂质过氧化，从而导致肝细胞坏死[9]。
2.1.2 柴胡 柴胡是伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根[10]。柴胡中成分十分为复杂，其中包括柴胡皂苷、甾醇、挥发油、脂肪酸、多糖类等[11]。柴胡具舒肝利胆、解热镇痛、抗氧化的功效。但是随着柴胡的大量使用，关于柴胡的毒副作用报道越来越多，并且发现柴胡的主要毒性成分为柴胡皂苷，其毒性靶器官是肝脏，因此，把柴胡归结为一种具有潜在肝毒性的药物。用药的北柴胡和狭叶柴胡根含有柴胡皂苷、黄酮类、香豆素类、多糖等几大类化学成分，动物实验也证实了柴胡皂昔、挥发油是柴胡的主要的毒性成分。一个由973/863专项提供经费的动物实验发现柴胡总皂苷粗提物的高、中、低剂量都能造成不同程度的肝损伤，表现为血ALT和AST水平的提高， 显示肝细胞膜通透性的增大；血TBIL升高反映了胆红素代谢降低；病理学检查发现肝质量增加、肝体比值提高， 光镜下可见药物组大鼠肝细胞水肿、间质灶性充血、嗜酸性变、脂肪变性、细胞核固缩等病理的变化。这些变化与剂量有依赖关系，说明柴胡总皂苷粗提物的长期大鼠灌胃能导致大鼠肝毒性损伤，其损伤程度与柴胡总皂苷含量呈正相关性， 可说明柴胡皂苷类成分是柴胡导致肝毒性的主要物质基础。
2.2 常见的动物类中药的肝毒性
2.2.1 蜈蚣 蜈蚣属节肢动物门唇足纲蜈蚣目蜈蚣科，味辛，性温，有毒，归肝经，具辛温走窜、通经逐邪、调达肝经的功效，为祛风镇痛、攻毒散结之要药[12]。蜈蚣作为防病、治病的传统中药材使用至今，目前蜈蚣的临床研究、药理作用又有新的发展。药理研究表明，蜈蚣具有抗肝癌作用[13-16]。然而，自古以来，人们一直认为蜈蚣是有毒之虫，收载蜈蚣的中药古书均记载蜈蚣有毒，药典和教科书都认为蜈蚣性辛温，有毒，并且《神农本草经》将蜈蚣列为下品。现代临床研究、药理研究表明蜈蚣具有肝脏毒性[14～17]，在获得可靠疗效的同时也存在毒副作用，限制了其在临床中的使用和卓越疗效的发挥。蜈蚣的有毒成分主要是组胺样物质和溶血蛋白质两种类似蜂毒酸的物质。过量使用有溶血作用，能够引起过敏性休克，少量能兴奋心肌，而大量能使心肌麻痹，抑制呼吸作用等。含有蜈蚣的中成药有中风回春丸、狼疮丸、中风回春片、金蒲胶囊等。
2.2.2 鱼胆 鱼胆是位于鱼类躯干部腹侧的胆囊。主要用于容纳鱼类肝胰脏分泌的胆汁，起消化作用。鱼胆的胆汁内所含的氢氰酸毒性比同剂量的砒霜毒性还大，不论生吞、煮熟或泡酒，有毒成分都不会被破坏。主要的有毒成分是水溶性鲤醇硫酸酯钠，能导致多脏器功能性损伤。很多鱼胆当中含有胆汁毒素，其在肝内代谢损伤肝细胞，降低肝脏代谢酶的活性，使毒物累积[18]。中医医书《证治准绳》记载，鱼胆有清肝明目、清热解毒、止痛的功效，可治目赤肿痛。但是鱼胆有毒所以用药稍有不当就会使人中毒。鱼胆是在与其他药材混合后作为外用药物，不能作为内服药物。中毒后会引起腹腔内各个器官功能性衰竭，最后导致死亡。鱼胆中毒以少尿型急性肾衰最为常见。学者们统计发现，鱼胆中毒死亡者此状况占91.7%。鱼胆中毒是食鱼胆而引起的一种急性中毒，青鱼、草鱼、白鲢、鲤鱼胆中含有的胆汁毒素，能损害人体肝肾，使其变性坏死，也能够损伤人体脑细胞和心肌，造成神经系统和心血管系统的病变。民间有以生吞鲤鱼胆来治疗眼疾、高血压及气管炎等病的做法，常因剂量，给药途径不当而发生中毒。
2.3 常见的矿物类中药的肝毒性
2.3.1 朱砂 朱砂为硫化物矿物辰砂族辰砂，主要含有硫化汞，可致重金属汞中毒，损害中枢神经、肾脏、消化道等器官。朱砂性甘，微寒，有毒，归心经。其功能与主治为清心镇惊，明目，安神。临床用于心悸易惊，癫痫发狂，失眠多梦，小儿惊风，视物昏花等。研究发现，朱砂可能通过汞的累积而导致大鼠的肾损伤、肾炎和轻微的纤维化[19]。陈田孜 [20]等发现朱砂生用时毒性较小，小鼠单次灌胃朱砂粉时，即使剂量较大，也不会引起明显的毒性反应。但反复给药会造成蓄积毒性。有些不合理配伍会引起朱砂的毒性增强，如当朱砂与具有还原性的碘化物、溴化物搭配使用时，可能使汞还原并形成毒性更强的碘化汞、溴化汞等而导致汞中毒。含朱砂的中成药有一捻金、二十五味珊瑚丸、七珍丸(丹)、万氏牛黄清心丸、小儿百寿丸、小儿惊风散、小儿金丹片、天王补心丸等。 (陈东燕)